Terapia con células T modificadas con receptores quiméricos dirigidos a la guanilato ciclasa 2C en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Las eficacias clínicas de las terapias de tercera línea o posteriores para el cáncer colorrectal metastásico (CCR) son extremadamente limitadas. El propósito de este estudio fue evaluar la seguridad y la eficacia de las células T con receptor quimérico de antígeno (CAR T) dirigidas contra la guanilato ciclasa 2C (GUCY2C), que se expresa de forma constante en todas las etapas del CCR, en un estudio de fase I. Se trató de un estudio de fase I, abierto, unicéntrico, que consistió en una fase de escalada de dosis con un esquema 3 + 3 y una investigación de expansión de dosis. Los tejidos tumorales se confirmaron histológicamente como positivos para la expresión de GUCY2C.

Se probaron cuatro niveles de dosis en la fase de escalada de dosis, que incluyeron 3 × 108 (DL1), 6 × 108 (DL2), 12 × 108 (DL3) y 20 × 108 (DL4) células CAR T. Los puntos finales primarios fueron la seguridad y la tolerabilidad en un plazo de 28 días después de la primera infusión. En la fase de escalada de dosis, no se observó toxicidad limitante de la dosis. Se eligió DL3 para el estudio de expansión de dosis.

Un total de 20 pacientes con CCR metastásico recibieron la infusión de CAR T GUCY2C después de la linfodepleción, y solo un paciente (5,0%) presentó síndrome de liberación de citoquinas de grado 3 y neurotoxicidad. La diarrea de grado 3 se produjo en 11 pacientes (55,0%). De los 19 pacientes evaluables, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 26,3%, y todos los pacientes que respondieron se encontraban en los grupos DL3 y DL4. De los 10 pacientes del grupo DL3, la ORR fue del 40,0% y el tiempo medio de supervivencia libre de progresión (mPFS) fue de 7,0 meses.

Entre los pacientes que presentaban una expresión media a alta de GUCY2C en el grupo DL3, la ORR alcanzó el 50,0% y el mPFS fue de 9,0 meses. La CAR T GUCY2C mostró un perfil de seguridad aceptable y una alta tasa de respuesta en pacientes con CCR de tercera línea o posterior, y la eficacia clínica se asoció con el nivel de dosis de CAR T.