¿De la dosis a la exposición? Una nueva perspectiva sobre los fluoropirimidínicos como posibles moduladores de los puntos de control inmunitario en los cánceres gastrointestinales.

Los esquemas con fluoropirimidinas en oncología gastrointestinal han evolucionado de forma empírica. Las combinaciones que contienen 5-fluorouracilo (5-FU) en bolo ahora coexisten con los esquemas continuos y metronómicos, y con los profármacos orales, mientras que los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) buscan compañeros para la quimioterapia en los cánceres gastrointestinales con estabilidad de microsatélites (MSS). Esta revisión examina la intersección de la omisión del bolo, la programación metronómica y la inmunoterapia guiada por biomarcadores, y propone un cambio de los paradigmas basados en la dosis a los basados en la exposición. Una cohorte del mundo real de 11 765 pacientes mostró que la omisión del bolo de FOLFOX, FOLFIRI y FOLFIRINOX preservó la supervivencia y redujo aproximadamente a la mitad la toxicidad hematológica de grado 3-4.

CAIRO3 validó el mantenimiento con capecitabina a dosis bajas y de forma continua, lo cual es farmacológicamente consistente con la administración metronómica. Los estudios preclínicos en ratones sugieren que los efectos inmunitarios de las fluoropirimidinas dependen de la dosis, el esquema y el fármaco asociado, y que la exposición máxima activa las vías pro-tumorales impulsadas por NLRP3; la relevancia para la enfermedad humana sigue siendo hipotética. Dos señales recientes (POCHI y MEDITREME) comparten el tratamiento en primera línea, el enriquecimiento inmunitario o molecular y un inductor de muerte celular inmunogénica impulsado por oxaliplatino; POCHI también evita el bolo intravenoso de 5-FU a través de su base CAPOX. Los recientes fracasos de la quimioinmunoterapia en los cánceres gastrointestinales MSS pueden reflejar, en parte, esquemas de quimioterapia inmunológicamente subóptimos.

Los resultados óptimos probablemente requieren una consideración conjunta del esquema, la selección de biomarcadores y el fármaco asociado inmunogénico. Se justifican los ensayos prospectivos que evalúen los esquemas de quimioterapia.