Resumen ejecutivo de los Criterios de Uso Adecuado de la Sociedad Americana de Radio para el tratamiento del cáncer de recto con recurrencia locorregional.

El manejo del cáncer colorrectal recurrente locorregional (CCRRL) es complejo y puede asociarse con un mal pronóstico y una morbilidad significativa. Para el CCRRL, las opciones de tratamiento dependen de la ubicación y la extensión de la recurrencia, las terapias locales previas, los objetivos del paciente, el estado funcional y las posibles complicaciones del tratamiento. El tratamiento puede incluir cirugía, quimioterapia, inmunoterapia y/o radioterapia (RT).

En 2012, el Colegio Estadounidense de Radiología (ACR) publicó criterios de uso adecuado (AUC) para el cáncer colorrectal recurrente.^[1] En 2017, los comités del ACR AUC pasaron a depender de la Sociedad Estadounidense de Radiología (ARS) para su supervisión. La presente revisión sistemática y las guías proporcionan una actualización de los criterios de uso adecuado del ACR para el cáncer colorrectal recurrente de 2012, y tienen como objetivo guiar las decisiones de tratamiento para los pacientes con CCRRL basándose en la evidencia disponible. Las preguntas sobre la población, la intervención, el comparador y los resultados incluyeron lo siguiente: (1) ¿Cuál es el papel de la cirugía en el tratamiento del CCRRL? (2) ¿Cuál es el papel de la terapia preoperatoria/periopera­tiva? (3) ¿Cuál es el papel del tratamiento no quirúrgico (TNQ) en el tratamiento del CCRRL? (4) ¿Cuál es el papel de la RT/reirradiación? (5) ¿Cuál es el papel de la terapia sistémica (quimioterapia/inmunoterapia) en el tratamiento del CCRRL?

MATERIALES Y MÉTODOS

Este comité multidisciplinario del ACR AUC está compuesto por todas las especialidades clave involucradas en el manejo del CCRRL, incluyendo cirugía colorrectal, radiooncología, oncología médica, cirugía oncológica, gastroenterología y radiología. Utilizando el marco de población, intervención, comparador, resultado, tiempo y diseño del estudio, se evaluó la evidencia sobre los resultados del tratamiento mediante la metodología Cochrane y los Elementos esenciales para la presentación de informes de revisiones sistemáticas y metaanálisis de 2020.^[2], ^[3] Los estudios elegibles incluyeron estudios observacionales prospectivos, ensayos de fase 2/3 y ensayos retrospectivos que incluyeron >25 pacientes, identificados mediante una búsqueda exhaustiva publicada entre el 1 de enero de 2013 y el 16 de julio de 2025 en las bases de datos Ovid MEDLINE (1946+; incluyendo publicaciones previas a la publicación, en proceso y otras citas no indexadas), Ovid Embase (1974+), Ovid Cochrane Database of Systematic Reviews (2005+) y Scopus a través de Elsevier (1970+). Los resultados se limitaron por el diseño del estudio y el idioma inglés. Se excluyeron los estudios en animales. Las estrategias de búsqueda fueron diseñadas y llevadas a cabo por un bibliotecario médico con la colaboración de los investigadores del estudio. Se utilizó un vocabulario controlado complementado con palabras clave para determinar los estudios finales incluidos. Dos autores revisaron de forma independiente la lista exhaustiva de artículos, y uno evaluó los artículos completos para determinar los estudios finales incluidos en el resumen de la revisión de la literatura, que sirvió de base para nuestras recomendaciones. Las discrepancias entre los revisores se resolvieron por consenso. De los 244 artículos identificados mediante la estrategia de búsqueda, se seleccionaron 80 que cumplieron todos los criterios de inclusión. Se incluyeron 23 estudios adicionales mediante la búsqueda retrospectiva de citas, que se identificaron a partir de las listas de referencias de los artículos encontrados en la estrategia de búsqueda y que contribuyeron significativamente a la literatura. De las 43 citas de la bibliografía original de 2012, se conservaron 13 citas en el documento final. Se eliminaron artículos de la bibliografía original si tenían más de 10 años y no aportaban información a la evidencia, o si ya no se citaban en el texto narrativo revisado. Se incluyeron nueve estudios adicionales referenciados fuera del resumen de la revisión de la literatura para proporcionar contexto, pero no fueron utilizados por el comité para guiar las recomendaciones. Se evaluó el tipo y la calidad del estudio para las referencias. De las 116 referencias utilizadas como evidencia, 116 se clasificaron como referencias terapéuticas, incluyendo 10 estudios bien diseñados (fase 2 aleatorizada y fase 3), 29 estudios moderadamente bien diseñados que tienen en cuenta los sesgos más comunes (cohorte emparejada y estudios de fase 2), 76 estudios con limitaciones en el diseño (revisiones retrospectivas) y un metaanálisis. El panel de expertos utilizó una metodología de consenso RAND/Universidad de California en Los Ángeles bien establecida (Delphi modificado) para calificar la idoneidad de las opciones de tratamiento,^[4], con un total de dos rondas de votación utilizadas por el grupo. Las categorías incluyeron (1) generalmente no apropiado, (2) puede ser apropiado y (3) generalmente apropiado. La propuesta del proyecto, así como este resumen ejecutivo, fueron revisados y aprobados por el comité directivo del ACR AUC, que incluye a un bibliotecario con experiencia en revisiones sistemáticas.

Evaluación del paciente

La evaluación diagnóstica del CCRRL sospechoso requiere un enfoque multimodal que integre la evaluación clínica, las pruebas bioquímicas y las técnicas de imagen avanzadas. Es importante realizar una historia clínica y un examen físico detallados, prestando especial atención al dolor pélvico nuevo, los cambios en los hábitos intestinales, los síntomas urogenitales, el sangrado o los síntomas neuropáticos pélvicos que a menudo acompañan a la enfermedad recurrente locorregional.^[5] Se obtiene rutinariamente el antígeno carcinoembrionario (CEA) sérico, ya que el aumento de los niveles puede ser un indicador temprano de una posible recurrencia, aunque los valores normales no excluyen la enfermedad. El ADN tumoral circulante también se considera una herramienta emergente en la evaluación de la posible recurrencia. La evaluación endoscópica, generalmente sigmoidoscopia flexible o colonoscopia, se utiliza para evaluar directamente la anastomosis o el muñón rectal, lo que permite la biopsia de lesiones sospechosas y la evaluación de la patología sincrónica. La biopsia guiada por tomografía computarizada (TC) se utiliza para confirmar el diagnóstico de CCRRL en la pared lateral de la pelvis o en los sitios presacros que no son adecuados para la biopsia endoscópica.

La imagen es crucial para definir la extensión de la enfermedad y determinar la resectabilidad. La resonancia magnética (RM) pélvica de alta resolución es la modalidad de imagen preferida porque proporciona una delineación superior de los tejidos blandos que permite una evaluación exhaustiva de la extensión de la enfermedad, incluyendo la afectación presacra y/o sacra, la extensión de la pared lateral de la pelvis, la posible invasión de órganos adyacentes y la extensión a lo largo de los nervios sacros y/o el plexo lumbosacro.^[6], ^[7] Es posible que se requieran protocolos de RM específicos con administración de gadolinio, en lugar de un protocolo más estándar para el cáncer de recto, para aclarar completamente la extensión de la afectación nerviosa o el grado de afectación sacra. Es importante considerar los puntos de posible fijación en la pelvis, los márgenes comprometidos y la caracterización de los compartimentos anatómicos involucrados, ya que esto influirá en el enfoque quirúrgico y la idoneidad para una operación. Se obtiene una TC con contraste de tórax, abdomen y pelvis para evaluar la presencia de metástasis a distancia, particularmente en el hígado y los pulmones. La tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG)-TC o la RM con FDG-PET puede incorporarse para diferenciar la fibrosis postoperatoria del tumor activo, detectar sitios metastásicos ocultos y guiar la planificación quirúrgica.^[8], ^[9]

EVALUACIÓN DEL PACIENTE

La evaluación diagnóstica del CCRRL sospechoso requiere un enfoque multimodal que integre la evaluación clínica, las pruebas bioquímicas y las técnicas de imagen avanzadas. Es importante realizar una historia clínica y un examen físico detallados, prestando especial atención al dolor pélvico nuevo, los cambios en los hábitos intestinales, los síntomas urogenitales, el sangrado o los síntomas neuropáticos pélvicos que a menudo acompañan a la enfermedad recurrente locorregional.^[5] Se obtiene rutinariamente el antígeno carcinoembrionario (CEA) sérico, ya que el aumento de los niveles puede ser un indicador temprano de una posible recurrencia, aunque los valores normales no excluyen la enfermedad. El ADN tumoral circulante también se considera una herramienta emergente en la evaluación de la posible recurrencia. La evaluación endoscópica, generalmente sigmoidoscopia flexible o colonoscopia, se utiliza para evaluar directamente la anastomosis o el muñón rectal, lo que permite la biopsia de lesiones sospechosas y la evaluación de la patología sincrónica. La biopsia guiada por tomografía computarizada (TC) se utiliza para confirmar el diagnóstico de CCRRL en la pared lateral de la pelvis o en los sitios presacros que no son adecuados para la biopsia endoscópica.

La imagen es crucial para definir la extensión de la enfermedad y determinar la resectabilidad. La resonancia magnética (RM) pélvica de alta resolución es la modalidad de imagen preferida porque proporciona una delineación superior de los tejidos blandos que permite una evaluación exhaustiva de la extensión de la enfermedad, incluyendo la afectación presacra y/o sacra, la extensión de la pared lateral de la pelvis, la posible invasión de órganos adyacentes y la extensión a lo largo de los nervios sacros y/o el plexo lumbosacro.^[6], ^[7] Es posible que se requieran protocolos de RM específicos con administración de gadolinio, en lugar de un protocolo más estándar para el cáncer de recto, para aclarar completamente la extensión de la afectación nerviosa o el grado de afectación sacra. Es importante considerar los puntos de posible fijación en la pelvis, los márgenes comprometidos y la caracterización de los compartimentos anatómicos involucrados, ya que esto influirá en el enfoque quirúrgico y la idoneidad para una operación. Se obtiene una TC con contraste de tórax, abdomen y pelvis para evaluar la presencia de metástasis a distancia, particularmente en el hígado y los pulmones. La tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG)-TC o la RM con FDG-PET puede incorporarse para diferenciar la fibrosis postoperatoria del tumor activo, detectar sitios metastásicos ocultos y guiar la planificación quirúrgica.^[8], ^[9]

RESULTADOS: RESUMEN DE LA REVISIÓN DE LA LITERATURA

Tema 1: ¿Cuál es el papel de la cirugía en el tratamiento del CCRRL?

El manejo quirúrgico del CCRRL sigue siendo uno de los dominios más complejos en la oncología colorrectal, donde el objetivo terapéutico central de lograr una resección con márgenes negativos (R0) debe equilibrarse con importantes consideraciones relacionadas con el paciente, el tumor y el tratamiento. La selección adecuada del paciente es fundamental y se basa en la comprensión de la biología de la enfermedad, los patrones de diseminación y la intención general del tratamiento. La historia natural del CCRRL demuestra que la recurrencia que ocurre más temprano después de la terapia primaria, especialmente dentro de los primeros 1 a 2 años, a menudo refleja una biología tumoral agresiva.^[10] Como se analiza en la sección de Materiales y Métodos, la extensión de la enfermedad, incluyendo la afectación de la pared lateral de la pelvis, el sacro o las estructuras viscerales, debe evaluarse con técnicas de imagen. Los biomarcadores, como el CEA, proporcionan información pronóstica adicional, y los niveles elevados o crecientes de CEA se correlacionan con el riesgo de metástasis a distancia. El estado funcional del paciente también guía la toma de decisiones, dado que los procedimientos morbilosos, como la exenteración pélvica, pueden tener una carga significativa sobre la función y la calidad de vida (CdV), y este riesgo debe estar en consonancia con los objetivos de atención del paciente.

La predicción del pronóstico basada en la localización anatómica y la extensión de la enfermedad recurrente localmente en la pelvis ha evolucionado considerablemente en las últimas décadas, lo que refleja una comprensión más profunda de cómo la biología tumoral y las limitaciones anatómicas determinan la posibilidad de resección. Algunos de los primeros y más influyentes esquemas fueron las clasificaciones basadas en la fijación, propuestas por Pilipshen y Suzuki, que estratificaron la RRL (recurrencia local recurrente) según el grado de fijación a las estructuras circundantes.^[11], ^[12] Suzuki et al. caracterizaron los tumores según el grado de fijación, con ausencia de puntos de fijación, un sitio, dos sitios o tres o más sitios, siendo los posibles puntos de fijación la parte posterior, las paredes laterales de la pelvis o la parte anterior.^[13] Este sistema destacó que la fijación al sacro, la musculatura de la pared lateral de la pelvis y los grandes vasos, y específicamente el número de puntos de fijación, predijo fuertemente la dificultad de lograr una resección con márgenes negativos. Sin embargo, los enfoques iniciales basados en la fijación se vieron limitados por su evaluación subjetiva y la falta de especificidad anatómica, y en particular la falta de distinción con respecto a la complejidad basada en el compartimento anatómico (es decir, posterior frente a lateral). A medida que mejoraron las capacidades de imagen, particularmente con la resonancia magnética de alta resolución, los sistemas de clasificación contemporáneos se desplazaron hacia el mapeo anatómico basado en compartimentos, lo que proporcionó una mayor capacidad de predicción de la dificultad quirúrgica, el riesgo operatorio y el estado de los márgenes. Las clasificaciones basadas en compartimentos dividen las recurrencias en central/anterior, posterior o lateral, y cada una se asocia con distintas diferencias en los enfoques quirúrgicos y la viabilidad de una resección completa.^[11] Las recurrencias central/anterior son las menos exigentes desde el punto de vista técnico y mantienen la mayor probabilidad de resección R0, mientras que las recurrencias lateral, posterior o compuestas (es decir, múltiples compartimentos), que a menudo involucran las estructuras de la pared lateral de la pelvis (nervios, vasos y músculos), son sustancialmente más desafiantes y pueden requerir enfoques en múltiples etapas por parte de equipos quirúrgicos multidisciplinarios experimentados para lograr una resección R0.^[14], ^[15] Sorrentino et al. validaron aún más que estos sistemas basados en compartimentos superan a las clasificaciones anteriores en la predicción de resecciones R0 frente a R+, lo que refuerza su utilidad en la planificación preoperatoria multidisciplinaria contemporánea.^[12]

Las vías de tratamiento para la RRL no metastásica a menudo divergen en función de la terapia previa y el patrón de recurrencia. El crecimiento local después de la NOM (neoadyuvancia y cirugía) puede seguir siendo susceptible a una resección de rescate por sí sola si no existe una amenaza de margen circunferencial. En contraste, las recurrencias extraluminales en pacientes previamente no irradiados generalmente requieren terapia neoadyuvante seguida de una resección extendida adaptada al compartimento anatómico afectado. Cuando se ha administrado radioterapia pélvica previa, el tratamiento depende en gran medida de la carga de la enfermedad. La cirugía inicial se limita generalmente al pequeño subconjunto de pacientes con recurrencia anastomótica o luminal aislada cuando existe un alto nivel de confianza en lograr un margen quirúrgico amplio. Las recurrencias más grandes o extraluminales después de la radioterapia previa presentan mayores desafíos y requieren una planificación multimodal que incluya la reirradiación y la posible consideración de la radioterapia intraoperatoria (RIOT) para optimizar el control local (CL).

Independientemente del escenario, la cirugía se considera generalmente el único tratamiento potencialmente curativo para la RRL, particularmente en el contexto de la radioterapia previa, y la supervivencia a largo plazo depende de la capacidad de lograr una resección R0. Los estudios comparativos subrayan este principio: el tratamiento no quirúrgico de la RRL, ya sea mediante quimiorradioterapia (QRT) sola o terapia sistémica, se asocia con peores resultados. En múltiples series, las estrategias de NOM generalmente tienen tasas de supervivencia global (SG) a 5 años de solo 0% a 20%.^[16], ^[17], ^[18], ^[19] Los datos poblacionales de Noruega demuestran que los pacientes que no se someten a resección tienen una supervivencia media de aproximadamente 5 a 14 meses, con una supervivencia a 5 años del 3% después de la radioterapia sola.^[17] En una de las series modernas más grandes, Hagemans et al. encontraron que los pacientes tratados de forma no quirúrgica tenían una supervivencia a 5 años de solo el 4%, en comparación con el 51% en los pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica R0.^[16]

Los enfoques multimodales que incorporan radioterapia, quimioterapia y cirugía generalmente dan como resultado las tasas de CL y supervivencia más favorables.^[20], ^[21], ^[22], ^[23] Cuando se logra una resección R0, la SG a 5 años generalmente oscila entre el 30% y el 50%, y algunas series contemporáneas que utilizan RIOT informan una supervivencia que se acerca al 55%-60% en pacientes seleccionados. Kusters et al. informaron una SG a 5 años del 58% con resección R0, mientras que Denost et al. informaron una SG a 5 años del 35% después de la resección R0.^[23], ^[24] De manera similar, Dresen et al. informaron una SG a 5 años del 48% después de la resección R0 en pacientes tratados con terapia multimodal que incorporaba RIOT, con resultados sustancialmente peores en aquellos que se sometieron a resección R1/R2 (márgenes positivos/enfermedad residual macroscópica) (razón de riesgos, 2,11; IC del 95%, 1,37-3,24; p = 0,001).^[20] Haddock et al. examinaron la terapia combinada con radiación electrónica intraoperatoria (REIO) e informaron un CL a 3 años del 77% y una SG a 5 años del 46% en aquellos que se sometieron a una resección R0, aunque los resultados de supervivencia fueron sustancialmente menores después de la resección R1 (27%) o R2 (16%).^[21] En conjunto, estos datos refuerzan que la resección R0 está fuertemente asociada con una supervivencia a largo plazo favorable.

Históricamente, varios patrones de diseminación de la enfermedad se consideraron irresecables debido al prohibitivo riesgo quirúrgico, la alta morbilidad posoperatoria o las limitaciones técnicas, incluido el crecimiento recurrente que se extiende por encima del tercer cuerpo sacrio (S3), la afectación unilateral o bilateral de la pared lateral de la pelvis y la invasión de estructuras vasculares importantes, como los vasos ilíacos externos o el eje aortoilíaco. Además, se consideró que la ubicación de la recurrencia por sí sola (es decir, afectación sacra alta y pared lateral bilateral) era un sustituto de malos resultados oncológicos, independientemente de la terapia aplicada. Sin embargo, las series contemporáneas desafían estas suposiciones. Los datos modernos muestran que la resección y reconstrucción en bloque de los vasos, incluido el eje aortoilíaco, se pueden realizar de forma segura en centros experimentados y pueden lograr una supervivencia a largo plazo significativa en pacientes seleccionados.^[25], ^[26] De manera similar, se ha demostrado que las resecciones sacropélvicas que incluyen una sacrectomía alta (por encima de S3) son factibles y seguras, y los centros experimentados informan una baja mortalidad quirúrgica, una morbilidad aceptable y resultados oncológicos alentadores en pacientes seleccionados.^[27], ^[28], ^[29], ^[30] Estos estudios indican que el sitio y la extensión de las recurrencias pélvicas que antes se consideraban contraindicaciones absolutas ahora pueden considerarse selectivamente para la resección oncológica con fines curativos mediante la coordinación multidisciplinaria que incluye quimioterapia, radioterapia, resección quirúrgica avanzada y técnicas reconstructivas, y una atención perioperatoria refinada.

Desafortunadamente, la RRL es un estado de enfermedad altamente mórbido que a menudo se relaciona con la extensión de la infiltración locorregional en la pelvis, y las opciones terapéuticas también se asocian con efectos secundarios agudos y tardíos. Las complicaciones más comunes de la cirugía incluyen infección de la herida, absceso o fístula que potencialmente requieren una reexploración quirúrgica, sangrado, obstrucción intestinal, obstrucción ureteral y neuropatía.^[21], ^[31], ^[32] Los riesgos de la cirugía están relacionados con la extensión de la operación, siendo la sacrectomía, la exenteración pélvica y las recurrencias laterales/de la pared lateral generalmente más desafiantes y asociadas con un mayor riesgo. Si bien se reconocen los notables riesgos de la exenteración pélvica al tiempo que se busca lograr puntos de referencia de práctica adecuados, un estudio de cohorte internacional y multicéntrico propuso umbrales de referencia para la tasa de complicaciones mayores de ≤53% y la tasa de mortalidad a 90 días de ≤6%.^[33]

Los pacientes con RRL generalmente tienen una peor calidad de vida (CdV) en comparación con los pacientes que se han sometido a una resección rectal previa sin recurrencia de la enfermedad. Las series que evalúan la CdV informada por el paciente antes y después de la cirugía para la RRL señalan lo siguiente: (1) los pacientes que se someten a cirugía para la RRL tienen una peor CdV durante entre 6 y 9 meses después de la cirugía en comparación con la línea de base; (2) aquellos que se tratan de forma no quirúrgica tienen una mejor CdV durante los primeros 6 meses en comparación con los pacientes tratados quirúrgicamente, después de lo cual aquellos que se someten a cirugía tienen una mejor CdV; (3) la resección R0 se asocia con una mejor CdV después de 12 meses en comparación con la resección R1 o R2, y la resección R2 no se asocia con ningún beneficio en la CdV en comparación con la NOM paliativa; (4) la cirugía se asocia comúnmente con dolor perineal crónico, un impacto significativo en la función sexual y urinaria y síntomas musculoesqueléticos que afectan la pelvis y las extremidades inferiores, particularmente en aquellos que se someten a sacrectomía; y (5) la mayoría de los pacientes tendrán una ostomía permanente.^[34], ^[35], ^[36], ^[37] Además, la cirugía tiene un impacto significativo en el estado financiero y laboral, lo que a menudo limita la capacidad de un paciente para regresar al trabajo.

En conjunto, la cirugía para la RRL representa una intervención de alto riesgo pero potencialmente curativa en la que los resultados dependen de la selección del paciente, la clasificación anatómica, la terapia previa y la viabilidad de lograr márgenes negativos. Cuando se centra en el principio oncológico fundamental de que el beneficio para la supervivencia se maximiza cuando se puede lograr una resección R0, los datos contemporáneos respaldan un enfoque multimodal guiado por compartimentos que amplía la elegibilidad quirúrgica más allá de los límites tradicionales, aunque estos enfoques conllevan una morbilidad notable y solo deben considerarse cuando los pacientes comprenden los riesgos y los beneficios y siguen estando alineados con sus objetivos y deseos. A medida que los paradigmas de tratamiento continúen evolucionando, la integración cuidadosa de la imagen, la biología tumoral, la condición física del paciente y la experiencia técnica seguirá siendo esencial para optimizar los resultados en este estado de enfermedad desafiante.

Tema 2: ¿Cuál es el papel de la terapia preoperatoria/perioperatoria en el tratamiento de la RRL?

Para los pacientes con RRL, lograr una resección quirúrgica R0 es, con diferencia, el factor pronóstico más importante para la supervivencia a largo plazo.^[16], ^[17], ^[20], ^[38] Por lo tanto, el papel de la terapia preoperatoria es principalmente ayudar a lograr ese objetivo. Un estudio de Alberda et al. sugiere que la RRL dentro de un campo previamente irradiado es menos receptiva a la terapia sistémica que las metástasis distantes sincrónicas fuera del campo de radioterapia, lo que implica que la terapia sistémica por sí sola puede no ser suficiente para lograr una reducción de la etapa sustancial para facilitar la resección.^[39] La cirugía extensa que a menudo se requiere para lograr una resección con márgenes negativos en este grupo de pacientes puede provocar complicaciones posquirúrgicas que dificultan la recepción de una terapia posoperatoria suficiente, lo que afecta negativamente los resultados del paciente.^[40]

Aunque actualmente no existen datos aleatorizados, el uso de tratamiento neoadyuvante, principalmente radioterapia, se ha asociado con mejores resultados.^[22], ^[38], ^[41], ^[42] En un estudio retrospectivo de Tang et al. que incluyó a 71 pacientes con RRL, la combinación de QRT y cirugía se asoció con una mejor supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con los pacientes que fueron tratados con cirugía sola o quimioterapia/QRT sin cirugía.^[18] De manera similar, series más grandes, incluidas las del Registro del Cáncer de Noruega, la Clínica Mayo y el Hospital Catharina en los Países Bajos, demuestran que en pacientes con RRL, la radioterapia neoadyuvante en combinación con la cirugía brinda la mejor oportunidad para lograr una resección R0 y el potencial de curación.^[20], ^[21], ^[22], ^[41]

Tema 3: ¿Cuál es el papel de la NOM en el tratamiento de la RRL?

Aunque la quimiorradioterapia neoadyuvante (QRTN) está ganando terreno para los pacientes con cáncer colorrectal primario, los pacientes con enfermedad localmente recurrente del recto (LRRC) a menudo presentan una enfermedad técnicamente más compleja o que no es susceptible de resección, lo que convierte a la QRTN en una opción a considerar para esta población de pacientes. Sorrentino y colaboradores demostraron que, en pacientes con LRRC que recibieron tratamiento neoadyuvante, una respuesta patológica completa (pRC) al tratamiento se asoció con una mejora en la supervivencia global (SG) a 5 años y una tendencia a una mayor supervivencia libre de recurrencia local (SLR) a 5 años.^[43] Sin embargo, la tasa de pRC fue de solo el 16%. Nordkamp y colaboradores informaron resultados similares en una cohorte de 345 pacientes con LRRC, donde el 15% de los pacientes presentaba una pRC, lo que se asoció con resultados más favorables, y sugirieron que se podría considerar un enfoque de QRTN en pacientes seleccionados.^[44] Sin embargo, basándose en la respuesta radiográfica, el LRRC parece ser resistente a la radiación en comparación con el cáncer colorrectal primario.^[45] La evidencia actual, aunque en gran medida limitada a estudios retrospectivos, favorece la resección quirúrgica R0 como el único medio factible para lograr un control local (CL) a largo plazo y la curación.

En el estudio multicéntrico de fase 2 realizado por Valentini y colaboradores, que investigó el papel de la reirradiación hiperfraccionada para pacientes con LRRC, la finalización de una resección R0 se asoció de forma independiente con un CL y una supervivencia libre de enfermedad (SLE) favorables.^[19] Además, múltiples series retrospectivas amplias demuestran que la finalización de una resección R0 en pacientes con LRRC se asocia con mejores resultados, incluida la SG.^[16], ^[20], ^[21], ^[38], ^[41] Sin embargo, en pacientes en los que no se puede lograr una resección R0 o R1, la QRTN puede ser una opción a considerar. Hagemans y colaboradores no encontraron diferencias en la SG en pacientes con LRRC que se sometieron a una resección R2 en comparación con aquellos que recibieron tratamiento no quirúrgico.^[16]

Aunque esto afecta a una proporción menor de esta población de pacientes, se ha demostrado que los pacientes con cáncer colorrectal causado por una deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) son muy sensibles a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI).^[46], ^[47], ^[48] Para los pacientes con cáncer colorrectal dMMR localmente recurrente que recibieron tratamiento con QRT convencional y cirugía en el momento del diagnóstico inicial, antes de la era de las pruebas de rutina para dMMR, se deben considerar los ICI como tratamiento primario, extrapolando de las tasas de respuesta muy altas observadas en el entorno de novo.

Tema 4: ¿Cuál es el papel de la RT en el tratamiento del LRRC?

Subtema 1: ¿Cuál es el papel de la RT para pacientes con LRRC sin RT previa?

A diferencia de lo que ocurre en el entorno de novo, no existen datos aleatorizados que demuestren los posibles beneficios de la RT neoadyuvante para pacientes con LRRC sin RT previa. Sin embargo, los datos limitados disponibles sugieren que este es un grupo de pacientes en el que se debe considerar seriamente la RT neoadyuvante, dado el control subóptimo de la enfermedad que se obtiene con la cirugía sola. Esto se ilustra aún más en el ensayo de fase 2 CAPIRI-IMRT, que incluyó a 71 pacientes con LRRC sin antecedentes de RT pélvica.^[49] Los pacientes recibieron RT pélvica con una dosis total de 45 Gy, seguida de un refuerzo de 10 a 16 Gy para una dosis total de 55 a 61 Gy en 30 a 33 fracciones, con capecitabina e irinotecán semanales concomitantes, seguidos de quimioterapia de mantenimiento. El punto final primario del estudio fue la tasa de respuesta local. La tasa de respuesta local general fue del 47% a los 3 meses, y el 20% de los pacientes finalmente se sometieron a una resección quirúrgica. Las tasas acumulativas de SLR local a 1 y 3 años después de la finalización de la QRT fueron del 74% y del 34%, respectivamente, con una SG a 3 años del 59%.

Varios estudios retrospectivos también investigaron el posible papel de la RT para el LRRC. Alberda y colaboradores investigaron los resultados de los pacientes con LRRC susceptibles de resección, comparando aquellos que recibieron RT neoadyuvante con aquellos que no la recibieron para el tumor primario.^[50] Ambos grupos de pacientes recibieron tratamiento multimodal para la recurrencia, incluida la RT (44,6 a 52 Gy en 19 a 28 fracciones para aquellos sin antecedentes de RT; 27 a 30 Gy en 15 a 18 fracciones para la reirradiación), a menudo con quimioterapia concomitante y radioterapia intraoperatoria (RIO) para pacientes con márgenes cercanos o positivos. A pesar de una mayor proporción de pacientes con enfermedad en estadio I/II inicial en el grupo de cirugía inicial (58% frente a 46%), no hubo una diferencia significativa en la SG a 5 años (28% frente a 43%; p = 0,81), la supervivencia libre de recurrencia (55% frente a 48%; p = 0,5) o la SLE (27% frente a 40%; p = 0,59) entre los pacientes que fueron tratados con cirugía inicial y aquellos que recibieron RT neoadyuvante, respectivamente. Tanaka y colaboradores informaron sobre 32 pacientes con LRRC tratados con cirugía sola como tratamiento primario.^[51] En el momento de la recurrencia, los pacientes recibieron RT con dosis de 39 a 74,25 Gy en 13 a 33 fracciones con radioterapia conformacional tridimensional (3DCRT), con el 63% recibiendo quimioterapia concomitante. Las tasas de CL a 1 y 5 años fueron del 52% y del 13%, respectivamente, y una dosis biológica efectiva (DBE) más alta se asoció con tasas de CL más altas. De manera similar, las tasas de SG a 1 y 5 años fueron del 83% y del 23%, respectivamente, con una tendencia hacia una mayor SG con una DBE más alta.

Debido a los resultados adversos en este grupo de pacientes y las dificultades para lograr una resección con márgenes negativos en la recurrencia, también se ha investigado la RT con iones de carbono como una posible terapia definitiva. Yamada y colaboradores realizaron un estudio de fase 1/2 que incluyó a 180 pacientes con LRRC (incluidos 186 lesiones) sin antecedentes de RT pélvica.^[52] Los pacientes fueron tratados con un régimen de 16 fracciones en 4 semanas con dosis de 67,2 a 73,6 Gy de efectividad biológica relativa (EBR). Las cirugías del tumor primario se dividieron equitativamente entre las resecciones bajoanteriores y abdominoperineales. En la parte de fase 1 del ensayo, no se observó toxicidad aguda de grado >3 a la dosis más alta, 73,6 Gy EBR, y esta dosis se seleccionó para la parte de fase 2 del estudio. Las tasas de CL y SG a 5 años a 73,6 Gy EBR fueron prometedoras, del 88% y del 59%, respectivamente. El ensayo observacional prospectivo GUNMA 0801 mostró resultados similares en un grupo similar de pacientes con una dosis de 73,6 Gy EBR en 16 fracciones durante 4 días a la semana.^[53] Para los 28 pacientes incluidos, las tasas de CL y SG a 3 años fueron del 86% y del 92%, respectivamente. No se observaron toxicidades agudas de grado 3 o superior; dos pacientes desarrollaron infecciones pélvicas tardías de grado 3.

Subtema 2: ¿Cuál es el papel de la RT en pacientes previamente irradiados con LRRC?

Los pacientes con LRRC a menudo presentan síntomas importantes que pueden afectar negativamente a la calidad de vida (CdV) y ser difíciles de controlar. La opción de reirradiación históricamente no se consideraba debido al temor a la posible toxicidad. Sin embargo, con la aparición de técnicas avanzadas de planificación y administración, como la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y la terapia con partículas, la toxicidad asociada con la reirradiación puede mitigarse, y la reirradiación se considera con mayor frecuencia. Los datos que respaldan la reirradiación en este escenario clínico se limitan a varios ensayos prospectivos pequeños de un solo brazo y a varios estudios retrospectivos, que se resumen en la Tabla 1.

Mohiuddin y colaboradores establecieron la seguridad preliminar de la reirradiación pélvica en un estudio piloto de fase 1/2 para pacientes con LRRC.^[66] En este estudio, los pacientes que habían recibido previamente dosis de RT a la pelvis que oscilaban entre 30 y 64,87 Gy (mediana, 45 Gy) recibieron 30 Gy a la pelvis posterior con campos laterales opuestos que protegían el intestino delgado y la vejiga, seguidos de un refuerzo adicional de 10 Gy a la enfermedad macroscópica en pacientes seleccionados. Los pacientes que fueron tratados con intención paliativa recibieron 1,8 Gy por fracción, mientras que los pacientes tratados preoperatoriamente recibieron 1,2 Gy por fracción administrados dos veces al día. Todos los pacientes también recibieron 5-fluorouracilo (5-FU) en infusión continua concomitante. Las dosis acumuladas de RT oscilaron entre 70,6 y 111,6 Gy. De los 17 pacientes tratados con intención preoperatoria, 15 se sometieron a una resección radical, con una SG a 2 años del 66%. Para los pacientes tratados con intención paliativa, el 87% experimentó alivio de los síntomas, y el 40% experimentó una respuesta parcial al tratamiento. La mediana de la SG en esta cohorte fue de 14 meses.

Un estudio de fase 2 realizado por Valentini y colaboradores incluyó a 59 pacientes con LRRC (con una dosis previa de RT pélvica de 30 a 55 Gy) que fueron tratados con QRT preoperatoria, recibiendo una dosis de 30 Gy en 1,2 Gy por fracción dos veces al día al volumen tumoral bruto más un margen de 4 cm, seguido de un refuerzo al volumen tumoral bruto, más un margen de 2 cm de 10,8 Gy con el mismo esquema de fraccionamiento.^[19] El tratamiento se administró mediante 3DCRT, y se administró 5-FU en infusión continua concomitante. Se planificó la resección quirúrgica para 6 a 8 semanas después de la finalización de la QRT, seguida de terapia sistémica adyuvante. La mayoría de los pacientes (86%) completaron la QRT sin interrupción del tratamiento, y no se observaron toxicidades agudas de grado 4. La tasa de respuesta general fue del 44%, y el 83% de los pacientes con dolor pélvico antes del tratamiento experimentaron una mejora de sus síntomas. Se completó la resección quirúrgica en el 51% de los pacientes, con tasas de resección R0 y R1 del 35,6% y del 5,1%, respectivamente. En un seguimiento medio de 36 meses, la CL a 5 años fue del 39% en todos los pacientes y del 69% en los pacientes que se sometieron a una resección R0. En los pacientes que se sometieron a una resección R0, la SG a 5 años fue del 67%, mientras que fue del 22% en los pacientes que no recibieron cirugía o que tuvieron una resección incompleta.

Cai y colaboradores completaron un estudio de fase 2 que evaluó la IMRT hiperfraccionada acelerada.^[56] El estudio incluyó a 22 pacientes con LRRC con antecedentes de RT pélvica (rango de dosis, 36 a 62 Gy) que fueron tratados con RT preoperatoria a una dosis de 39 Gy en 1,3 Gy por fracción administrados dos veces al día. La cirugía o la quimioterapia posteriores no fueron obligatorias en el estudio. Casi todos los pacientes (91%) completaron el curso de RT planificado según lo programado. No hubo toxicidades agudas de grado 4 y la toxicidad tardía fue poco frecuente, con dos pacientes que desarrollaron diarrea crónica, un paciente con obstrucción intestinal y dos pacientes con disuria. Se observó una respuesta parcial al tratamiento en el 41% de los pacientes, y se observó un alivio completo de los síntomas en el 27% de los pacientes. Las tasas acumulativas de SLR local fueron del 67% a 1 año después de la RT, pero disminuyeron al 11% a los 2 años. La mediana de supervivencia después de la reirradiación fue de 19 meses.

Estudios retrospectivos adicionales han demostrado que la RT hiperfraccionada en pacientes con LRRC previamente tratados con RT es segura y puede facilitar una resección con márgenes negativos. Tao y colaboradores informaron sobre la experiencia del MD Anderson, que incluyó a 102 pacientes con LRRC tratados con reirradiación pélvica a una dosis de 30 a 45 Gy (mediana, 39 Gy) en 1,5 Gy por fracción dos veces al día al volumen tumoral bruto con un margen de 1,5 a 2,5 cm.^[63] La mayoría de los pacientes (91%) recibieron 5-FU concomitante. Se planificó un tratamiento con intención preoperatoria para 65 de los pacientes, y el 66% finalmente se sometió a una resección quirúrgica y una tasa de resección R0 del 67%. También se administró RIO al volumen tumoral bruto con un margen de 2 a 3 cm en 22 de los pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica. La ausencia de progresión local a los 3 años fue del 40%, y fue mayor en los pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica (49% frente a 30%; p = 0,013). La SG a 3 años fue del 39%, nuevamente mayor en los pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica (63% frente a 20%; p < 0,0001). La tasa de toxicidad tardía de grado 3/4 a los 3 años fue del 34%. Otros estudios informan sobre el uso de dosis similares de radioterapia de haz externo (RBE) que oscilan entre 15 y 56,4 Gy, que con mayor frecuencia se administran como tratamiento hiperfraccionado al tumor primario, con un margen que a veces también incluye el espacio presacro.^[54], ^[58], ^[60], ^[61], ^[65] De manera similar a Tao y colaboradores, se observaron resultados más favorables en los pacientes que pudieron someterse a una resección quirúrgica, con Mohiuddin y colaboradores (SG a 5 años, 22% frente a 15%; p = 0,001) y Al-Haidari y colaboradores (SG a 3 años, 62% frente a 16%; p = 0,001) que informaron sobre una mejora en la SG en comparación con aquellos que recibieron reirradiación sola.^[54], ^[60] Aunque están sujetos a las limitaciones de los datos retrospectivos, múltiples estudios informan sobre una toxicidad tardía de grado 4 inferior al 10%.^[60], ^[61], ^[65]

El uso de RT hiperfraccionada puede no siempre ser factible para los pacientes, y múltiples estudios han informado sobre el uso de la fraccionación diaria, generalmente a dosis de 30 a 49,2 Gy.^[54], ^[60], ^[65] Youssef y colaboradores no encontraron diferencias en la SL en función de la técnica de fraccionamiento, aunque el análisis se limitó a un número reducido de pacientes; mientras que Mohiuddin y colaboradores informaron de un aumento de la toxicidad tardía con el fraccionamiento diario frente al dos veces al día (60% frente a 43%; p < 0,05), aunque esto se vio limitado por el uso de la CRT-3D.^[60], ^[65] No se ha realizado una comparación formal de la CRT-3D con la IMRT, y un estudio prospectivo de este tipo no es factible. Aunque muchos de los estudios informan que la CRT-3D es segura y factible, se debe utilizar la IMRT para limitar la dosis a los órganos normales adyacentes.

Dada la dosis de RT que reciben los órganos adyacentes en riesgo durante el ciclo inicial de tratamiento del cáncer de recto, la terapia con partículas también es una opción, dado su superior perfil de conformación de la dosis y su potencial para reducir las dosis en los tejidos normales adyacentes.^[67] Para la terapia con haz de protones, se han informado los resultados iniciales de toxicidad aguda y de la calidad de vida del ensayo de fase 2 RERAD II, que es de un solo brazo.^[68] Este informe inicial incluyó los resultados de los primeros 25 pacientes con cáncer de recto localmente recurrente (LRRC) que habían recibido previamente RT pélvica y que fueron tratados con terapia con protones modulada en intensidad con dosis escalonadas, con dosis de 55 Gy en 44 fracciones como tratamiento neoadyuvante o de 57,5 a 65 Gy en 46 a 52 fracciones administradas una vez al día como tratamiento definitivo, ambos con capecitabina concomitante. Se informó de íleo de grado 3 en dos pacientes, pero no se informaron toxicidades de grado ≥4. Los resultados informados por los pacientes mostraron puntuaciones globales de salud en gran medida estables durante y después del tratamiento. Los datos de resultados con la terapia con protones se limitan en gran medida a revisiones retrospectivas de un solo centro.^[59], ^[62], ^[69] Koroulakis y colaboradores informaron sobre 28 pacientes tratados con reirradiación con haz de protones a dosis de 16 a 60 Gy.^[59] La tasa de toxicidad aguda de grado 3 fue del 11%, sin eventos agudos de grado ≥4. Hubo un evento tardío de grado 5 en un paciente con antecedentes de lesión relacionada con la RT. Las tasas de SL y OS a 1 año fueron del 34% y del 82%, respectivamente.

La RT con iones de carbono también ha demostrado ser una terapia eficaz para los pacientes con LRRC, dado su mayor potencial de transferencia de energía lineal en comparación con otras modalidades de RT. En el contexto de la reirradiación, los datos actuales consisten en gran medida en estudios retrospectivos.^[55], ^[57], ^[64], ^[70] En una de las series más amplias, Yamada y colaboradores informaron sobre 77 pacientes con LRRC tratados con RT con iones de carbono, recibiendo una dosis de 70,4 Gy RBE administrada en 16 fracciones durante 4 semanas sin resección posterior.^[64] No se observaron toxicidades agudas o tardías de grado ≥4, con toxicidades agudas y tardías de grado 3 en el 10% y el 21% de los pacientes, respectivamente. A los 5 años, la tasa de control local (LC) fue del 62%, con una OS a 5 años del 38%. Cai y colaboradores informaron sobre la RT con iones de carbono (48 a 75,6 Gy RBE) para 25 pacientes con LRRC irresecable, con el 68% de los pacientes que habían recibido previamente RT pélvica.^[57] De nuevo, no se observó toxicidad de grado ≥4, y no se observó toxicidad aguda mayor que grado 2. El LC y la OS a 2 años fueron del 72% y del 65%, respectivamente. Chung y colaboradores y Jeans y colaboradores realizaron estudios de comparación retrospectivos de la RT con iones de carbono con la reirradiación basada en fotones en pacientes con LRRC con RT previa.^[71], ^[72] Reconociendo las limitaciones de estos estudios, el tratamiento con RT con iones de carbono se asoció con mejores resultados y menores tasas de toxicidad.

Aunque el beneficio de la reirradiación en pacientes con LRRC aún no se ha demostrado en un ensayo prospectivo, los datos disponibles en la actualidad, en gran medida retrospectivos, destacan su utilidad. Para los pacientes con recurrencias sintomáticas, la reirradiación es eficaz para el alivio de los síntomas, con una mejora de los síntomas en hasta el 80% de los pacientes.^[19], ^[61], ^[65] Para los pacientes con enfermedad potencialmente resecable, múltiples estudios demuestran el papel que puede desempeñar la reirradiación en la facilitación de una resección R0, que es clave para la supervivencia a largo plazo. Bosman y colaboradores, en el Hospital Catharina, compararon los resultados de los pacientes con LRRC tratados con reirradiación (la mayoría recibiendo 30 Gy con un refuerzo de IORT de 10 a 15 Gy) con los que no la recibieron.^[42] En los pacientes reirradiados, el 56% logró una resección R0, el 38% logró una resección R1 y el 6% logró una resección R2, en comparación con el 42%, el 25% y el 33% que completaron una resección R0, R1 y R2, respectivamente, en el grupo sin RT preoperatoria (p < 0,001). Como se esperaba, el estado del margen de resección fue un predictor independiente de mejores resultados, incluida la supervivencia libre de metástasis a distancia y la OS. En un análisis agrupado entre el Hospital Catharina y la Clínica Mayo, que investigó los resultados de los pacientes que recibieron tratamiento multimodal para LRRC, la tasa de resección R0 fue de solo el 26% para los pacientes que no recibieron tratamiento preoperatorio, en comparación con el 43%-50% para aquellos que recibieron reirradiación preoperatoria.^[22] De manera similar, en un análisis retrospectivo del Registro del Cáncer de Noruega, los pacientes con LRRC que recibieron reirradiación antes de la cirugía obtuvieron los mejores resultados de supervivencia, con una OS a 3 años del 50% en comparación con el 35% de los que no recibieron reirradiación.^[41]

Subtema 3: ¿Cuál es el papel de la terapia intraoperatoria en el tratamiento del LRRC?

Para los pacientes con LRRC, la finalización de una resección quirúrgica R0 sigue siendo uno de los factores pronósticos más importantes tanto para la recurrencia como para la OS.^[73], ^[74], ^[75] La capacidad de completar una resección R0 depende en gran medida de la ubicación anatómica de la recurrencia. Las recurrencias perianastomóticas o intraluminales se asocian con mayores tasas de resección R0 y mejores resultados en comparación con otras ubicaciones anatómicas en la pelvis.^[23], ^[76], ^[77], ^[78] Aunque la repetición de la resección quirúrgica ya es un desafío debido a la pérdida de planos quirúrgicos y la fibrosis de la RT previa, las recurrencias extraluminales son particularmente desafiantes para lograr una resección R0 debido a la posible afectación de estructuras anteriores o posteriores, incluidas la vejiga, la vagina, la pelvis ósea y los nervios sacros. Dadas las dificultades para lograr una resección R0 en este grupo de pacientes y la relativa radiosensibilidad de los órganos adyacentes que limita la dosis de reirradiación, la IORT presenta una oportunidad para administrar altas dosis dirigidas de RT a las áreas con mayor riesgo de recurrencia, al tiempo que se desplazan los órganos radiosensibles adyacentes, como el intestino delgado. La IORT se puede administrar con electrones (IOERT) o como braquiterapia de alta dosis (HDR), con ventajas de cada enfoque, que incluyen una configuración y un tiempo de tratamiento más rápidos con electrones en comparación con una distribución de dosis más homogénea para superficies irregulares con braquiterapia HDR.^[79] Los resultados oncológicos a largo plazo de la IOERT frente a la braquiterapia HDR para el tratamiento de pacientes con LRRC fueron investigados retrospectivamente por Voogt y colaboradores, y no mostraron diferencias en la OS entre los dos, sino más bien una asociación con una mejora de la supervivencia libre de recurrencia local con la braquiterapia HDR a expensas de posiblemente más complicaciones postoperatorias mayores.^[79] Los datos que respaldan la utilidad de la IORT para los pacientes con LRRC se limitan en gran medida a estudios retrospectivos con datos prospectivos limitados hasta la fecha.^[20], ^[21], ^[22], ^[23], ^[79], ^[80], ^[81], ^[82], ^[83], ^[84], ^[85], ^[86], ^[87], ^[88], ^[89], ^[90], ^[91] Se resumen algunos estudios en la Tabla 2.

Tan y colaboradores realizaron un estudio prospectivo de un solo brazo en el Centro Oncológico Peter MacCallum que incluyó a 30 pacientes con cáncer de recto localmente avanzado (15%) o recurrente (85%). De los 26 pacientes con LRRC, seis tenían antecedentes de RT pélvica previa y completaron la reirradiación a una dosis media de 45 Gy. La IORT se administró con éxito al 90% de los pacientes mediante braquiterapia HDR, con una dosis de 10 Gy administrada al lecho tumoral. Todos los pacientes completaron la resección quirúrgica planificada. Se logró una resección R0 en el 70% de los pacientes, mientras que el 22% y el 7% de los pacientes se sometieron a una resección R1 y R2, respectivamente. En un seguimiento medio de 3,5 años, las tasas de supervivencia libre de recurrencia local, de fracaso y de OS a 2,5 años fueron del 68%, del 37% y del 82%, respectivamente. Las tasas de recurrencia local no se correlacionaron con el estado del margen quirúrgico, lo que sugiere un posible beneficio de la IORT en pacientes que se sometieron a una resección R1 o R2, aunque el número de pacientes fue pequeño, lo que podría haber limitado los resultados. Se observaron toxicidades agudas o tardías de grado 3 o 4 en el 37% de los pacientes.

Una serie de grandes series retrospectivas destacan el posible beneficio de la IORT en pacientes con LRRC. La serie más grande de la Clínica Mayo incluye a 607 pacientes con cáncer colorrectal recurrente que recibieron IOERT como parte del tratamiento de rescate.^[21] De los 607 pacientes, 427 tenían un tumor primario de recto y 41 pacientes habían recibido previamente RT. El 96% de los pacientes recibieron EBRT, la mayoría antes de la cirugía (dosis media, 27,5 Gy). El estado del margen quirúrgico fue R0 en el 37%, R1 en el 37% y R2 en el 26% de los pacientes. La dosis media de IORT fue de 15 Gy. Las tasas de recurrencia local y de OS a 5 años fueron del 28% y del 30%, respectivamente. La toxicidad ≥3 parcialmente atribuible a la IORT fue del 11%. Una serie del Hospital Catharina incluyó a 147 pacientes con LRRC tratados con RT neoadyuvante e IORT en el momento de la resección quirúrgica.^[20] Las tasas de LC y OS a 5 años informadas fueron del 54% y del 32%, respectivamente. La Clínica Mayo y el Hospital Catharina también realizaron un análisis agrupado que incluyó a 565 pacientes que recibieron tratamiento multimodal, incluida la IOERT, que informó una OS a 5 años del 33% y una tasa de recurrencia local a 5 años del 45%.^[22] Los tiempos de espera más cortos entre la finalización de la RT preoperatoria y la IORT se asociaron con un menor riesgo de recurrencia local. Tanto en la serie de la Clínica Mayo como en la del Hospital Catharina, así como en el análisis agrupado, lograr una resección R0 se asoció con una mejor OS. Otras grandes series informan resultados similares con la adición de IORT como parte del tratamiento multimodal de los pacientes con LRRC, con tasas de LC a 5 años del 39% al 56% y una OS a 5 años que oscila entre el 23% y el 56%.^[80], ^[82], ^[83], ^[88]

Los estudios comparativos que destacan los posibles beneficios de la IORT son limitados tanto en número como en alcance, dado que los datos actuales se limitan a estudios retrospectivos con heterogeneidad en el tratamiento previo y en el momento de la recurrencia. Un estudio anterior del Mayo Clinic, realizado por Suzuki y colaboradores, informó sobre los resultados de 106 pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica paliativa, y 42 de estos pacientes recibieron IORT a una dosis media de 15 Gy para aquellos con enfermedad residual microscópica y 20 Gy para aquellos con enfermedad residual macroscópica.^[13] Además, 41 de los pacientes tratados con IORT recibieron radioterapia externa adyuvante (RTE), con un 90% recibiendo 45 Gy o más, mientras que el 55% del grupo que no recibió IORT recibió RTE. La administración de IORT se asoció con una mejora en el control local (CL) y la supervivencia global (SG). De manera similar, Valentini y colaboradores, y Kishan y colaboradores, han informado sobre la posible asociación de la IORT con una mejora en el CL y la SG.^[84], ^[92] Dada la importancia del estado del margen de resección, los datos también respaldan el uso de la IORT para reducir el riesgo de recurrencia local asociado con una resección R1. Hyngstrom y colaboradores informaron sobre una cohorte de 100 pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado o recurrente tratados con IORT.^[83] Los pacientes recibieron radioterapia preoperatoria (50,4 Gy si no había antecedentes de radioterapia previa, o 39 Gy si había antecedentes de radioterapia previa), y la IORT se administró mediante braquiterapia HDR con una dosis media de 12,5 Gy. Una resección R1 no se asoció con un peor CL (p = 0,316) o SG (p = 0,109). Un estudio del Mayo Clinic también examinó la utilidad de la re-resección de márgenes microscópicamente positivos en las secciones intraoperatorias congeladas en pacientes con cáncer colorrectal localmente recurrente (CCLCR) tratados con quimioterapia neoadyuvante, quimiorradioterapia (QRT) e IORT en el momento de la resección.^[93] Los resultados del estudio mostraron que no hubo diferencias en la SG o la recurrencia local en los pacientes con una resección R1 que se convirtió en R0 después de la re-resección, en comparación con aquellos pacientes con una resección R1 que permanecieron como R1 después de la re-resección, lo que destaca que el tratamiento con IORT podría ser adecuado en lugar de un enfoque quirúrgico más agresivo.

Subtema 4: ¿Cuál es el papel de la radioterapia estereotáctica de cuerpo (RSEC) en el tratamiento del CCLCR?

La radioterapia estereotáctica de cuerpo (RSEC) ha surgido como un método no invasivo para proporcionar un control local duradero para los pacientes con CCLCR irresecable que afecta a los ganglios linfáticos pélvicos. Los datos que respaldan la RSEC en este contexto se basan en su totalidad en pequeñas series retrospectivas, con estudios seleccionados presentados en la Tabla 3.^[94], ^[95], ^[96], ^[97], ^[98], ^[99] Johnstone y colaboradores informaron sobre la serie más grande, que consistió en 69 pacientes con CCLCR que habían recibido radioterapia pélvica previa, con la recurrencia pélvica que no era susceptible de resección quirúrgica o el paciente se negaba a la cirugía.^[96] La mayoría de los pacientes habían recibido dosis previas de radioterapia de 45 a 54 Gy en 25 a 30 fracciones a la pelvis, y el 86% de las recurrencias se encontraban en los ganglios linfáticos pélvicos. Los pacientes fueron tratados con 30 Gy en cinco fracciones. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) y la SG fueron de 12,1 y 38,7 meses, respectivamente. De los 24 pacientes que fallecieron, 14 muertes fueron atribuibles a las consecuencias de la recurrencia local. En otra cohorte, de Smith y colaboradores, 30 pacientes con una recurrencia local inoperable, ubicada principalmente en los ganglios linfáticos pélvicos, fueron tratados con RSEC a 30 Gy en cinco fracciones.^[98] La mediana de la SLP y la SG fueron de 12,1 y 28,3 meses, respectivamente. Ningún paciente experimentó toxicidad aguda de grado 3, y un paciente experimentó toxicidad tardía de grado 3. Estudios similares, más pequeños y de un solo centro, informan sobre tasas favorables de CL, con tasas de 1 año del 90% al 100% y bajas tasas de toxicidad de grado 3/4.^[94], ^[95], ^[97] La dosis óptima de RSEC y la fraccionación para tratar la enfermedad pélvica recurrente para equilibrar la toxicidad y el CL son actualmente desconocidas. Se ha propuesto la dosificación isotóxica, donde la dosis de prescripción se aumenta hasta que alcanza una restricción máxima predeterminada del órgano en riesgo, teniendo en cuenta la radioterapia previa, y se ha demostrado que es factible.^[99] Sin embargo, la utilidad clínica de dicho enfoque no se ha demostrado hasta la fecha.

Subtema 5: ¿Cuál es el papel de la braquiterapia en el tratamiento del CCLCR?

La braquiterapia es otro método mediante el cual se pueden administrar altas dosis de radioterapia al área de recurrencia, minimizando al mismo tiempo la dosis a los tejidos normales adyacentes, que a menudo han recibido radioterapia previa. Tanto la braquiterapia de baja dosis (LDR) como la de alta dosis (HDR) se han informado como opciones de tratamiento potencialmente eficaces para los pacientes con CCLCR.^[100], ^[101], ^[102], ^[103], ^[104], ^[105] La braquiterapia LDR tiene la ventaja de ampliar potencialmente el índice terapéutico al permitir la reparación de daños subletales en los tejidos normales, mientras que la HDR permite el modelado de la dosis.

Las series retrospectivas informan sobre la utilidad de la braquiterapia intersticial LDR como una opción de rescate para los pacientes con CCLCR.^[100], ^[103] En una gran serie de China, 101 pacientes con CCLCR (88% tratados previamente con radioterapia) fueron tratados con implantes de 125I guiados por TC.^[100] La mediana del CL y la SG fueron de 10 y 20,8 meses, respectivamente, con un 9% de los pacientes que experimentaron un evento adverso de grado ≥3. Bishop y colaboradores informaron sobre la experiencia de un solo centro de 20 pacientes con cáncer anorrectal localmente recurrente (85% rectal) tratados con braquiterapia intersticial en el MD Anderson Cancer Center.^[103] Las tasas de 1 año de CL y SG fueron del 80% y 95%, respectivamente, con un 54% de los pacientes que experimentaron una paliación a largo plazo de los síntomas relacionados con su recurrencia. Un paciente experimentó una complicación tardía de grado 3. En uno de los pocos estudios prospectivos, Shi y colaboradores realizaron un estudio de fase 2 que incluyó a 57 pacientes con CCLCR que habían recibido hasta una línea previa de quimioterapia (que no contenía irinotecán) que fueron aleatorizados para recibir 5-FU, irinotecán y leucovorina (FOLFIRI) solos o con la adición de braquiterapia LDR 1 semana antes de FOLFIRI.^[106] La braquiterapia consistió en semillas de 125I colocadas bajo guía de TC con una dosis prescrita de 120 Gy. En una mediana de seguimiento de 30 meses, el punto final primario del estudio, el tiempo de CL, fue estadísticamente significativo a favor del grupo de braquiterapia más quimioterapia (mediana, 12 frente a 4 meses; p < 0,001). De manera similar, la SLP favoreció al grupo de braquiterapia más quimioterapia (10 frente a 4 meses; p < 0,001), así como la SG a 2 años (49,8% frente a 20,1%; p = 0,0464). No hubo diferencias en las toxicidades relacionadas con el tratamiento entre los grupos.

También se ha informado sobre la braquiterapia HDR para el tratamiento del CCLCR, predominantemente en series retrospectivas.^[101], ^[102] Kolotas y colaboradores informaron sobre una cohorte de 38 pacientes con CCLCR en Alemania tratados con braquiterapia HDR guiada por TC o intraoperatoria.^[102] La mediana de la SG fue de 15 meses, con un 72% de las muertes relacionadas con metástasis a distancia. La paliación del dolor se informó en el 90% de los pacientes, con una duración media de 5 meses. En una serie de la Universidad del Sur de California, 27 pacientes con CCLCR irresecable se sometieron a una cirugía de reducción seguida de braquiterapia HDR a la enfermedad restante, recibiendo una dosis de 12 a 25 Gy en tres a cinco fracciones.^[101] Se observaron recurrencias en el 67% de los pacientes, con un tiempo medio de recurrencia de 11,3 meses. En última instancia, nueve pacientes no mostraron evidencia de enfermedad a largo plazo. Las complicaciones relacionadas con el tratamiento ocurrieron en el 19% de los pacientes.

Tema 5: ¿Cuál es el papel de la terapia sistémica en el tratamiento del CCLCR?

Subtema 1: ¿Cuál es el papel de la quimioterapia en el tratamiento del CCLCR?

La quimioterapia sigue siendo un componente fundamental de la atención multidisciplinaria del CCLCR, ya sea como parte de un tratamiento multimodal con intención curativa o como una modalidad paliativa. Los objetivos de la terapia sistémica preoperatoria incluyen la citoreducción de la enfermedad macroscópica para ayudar a facilitar la resección R0, reducir el riesgo de metástasis a distancia, proporcionar una prueba del tiempo y la biología del tumor para ayudar en la selección de pacientes para un tratamiento local potencialmente mórbido y, logísticamente, proporcionar una ventana de tiempo para permitir la coordinación de los miembros del equipo quirúrgico necesarios adaptados al caso individual.

No existen ensayos aleatorizados que definan si la quimioterapia inicial, antes de la QRT, mejora los resultados oncológicos, como la SG, en pacientes susceptibles a una cirugía con intención curativa. Nordkamp y colaboradores realizaron una comparación retrospectiva multicéntrica en la que una institución utilizaba rutinariamente la quimioterapia neoadyuvante antes de la QRT neoadyuvante, mientras que la otra utilizaba principalmente la QRT sola.^[107] El uso de quimioterapia neoadyuvante no se asoció con una mejora en la SG, ni tampoco se asoció con una mejora en la supervivencia libre de recurrencia local, la supervivencia libre de metástasis o la pCR.

El papel de la quimioterapia adyuvante después de la resección con intención curativa para el CCLCR tampoco está definido, dado que no se aborda bien en la literatura y no existen ensayos aleatorizados que aborden este tema. Las decisiones de tratamiento a menudo se individualizan en función del historial de la enfermedad del paciente, el tratamiento previo, el estado funcional, la recuperación quirúrgica y la extrapolación de los datos que informan sobre el tratamiento primario del cáncer colorrectal de alto riesgo, con la consideración de ofrecer regímenes basados en fluoropirimidinas o que contengan oxaliplatino en pacientes con histología agresiva o márgenes de resección estrechos o positivos. Sin embargo, no existen pruebas que demuestren una mejora en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) o la SG.

Para los pacientes que no son candidatos a una cirugía con intención curativa, la quimioterapia sistémica desempeña un papel paliativo centrado en aliviar los síntomas, controlar la enfermedad locorregional y prolongar la supervivencia. Banken y colaboradores informaron sobre una cohorte de 58 pacientes que fueron tratados con terapia paliativa, ya sea con terapia sistémica, radioterapia o una combinación.^[108] Aquellos que fueron tratados con quimioterapia sola tuvieron una tasa de CL del 43%, mientras que aquellos que recibieron QRT o quimioterapia y QRT tuvieron tasas de CL del 70% y 68%, respectivamente.

Subtema 2: ¿Cuál es el régimen de quimioterapia óptimo en el tratamiento del CCLCR?

La selección de un régimen de terapia sistémica óptimo para el CCLCR requiere la integración del historial de tratamiento previo, el intervalo desde el tratamiento inicial, las características moleculares y/o biológicas de la enfermedad y la intención del tratamiento planificado. En el entorno con intención curativa, se pueden elegir regímenes de quimioterapia intensificados para maximizar la regresión tumoral antes de la cirugía, mientras que en el entorno paliativo, la terapia sistémica se alinea con los paradigmas del cáncer colorrectal metastásico con el objetivo de proporcionar alivio de los síntomas y prolongar la supervivencia.

En los pacientes que no han recibido quimioterapia en la recurrencia, normalmente aquellos cuyo tratamiento inicial implicó una cirugía inicial o QRT sin terapia sistémica, las opciones de quimioterapia doble, como FOLFOX (5-FU, leucovorina y oxaliplatino) o CAPOX (capecitabina y oxaliplatino), son las opciones de primera línea preferidas, aunque también se pueden considerar las combinaciones triples, como FOLFIRINOX (5-FU, leucovorina, oxaliplatino e irinotecán). Las terapias dirigidas, incluidos los anticuerpos anti-EGFR (en la enfermedad RAS/BRAF de tipo salvaje), las terapias anti-HER2 (tumores HER2 positivos), los inhibidores de VEGF, los inhibidores de BRAF (mutación BRAF V600E) y los inhibidores de KRAS G12C, se pueden incorporar en las líneas de terapia iniciales y/o posteriores dependiendo de las características moleculares de la enfermedad del paciente individual.

Para los pacientes que han recibido previamente quimioterapia basada en oxaliplatino o fluoropirimidinas, la selección del régimen depende del intervalo libre de enfermedad y la toxicidad residual. El re-desafío con oxaliplatino se considera comúnmente cuando existe un intervalo suficiente (por ejemplo, >6 meses) entre el tratamiento inicial y la recurrencia posterior. Por el contrario, la recurrencia temprana o la neuropatía persistente generalmente favorecen un régimen alternativo, como los regímenes basados en irinotecán, como FOLFIRI.

En general, la terapia sistémica óptima para la LRRC es altamente individualizada, lo que refleja tanto la heterogeneidad de la biología de la recurrencia como la falta de ensayos prospectivos específicos para la LRRC. Sin embargo, los principios rectores son que la intensificación de la terapia puede estar justificada para maximizar la respuesta en el contexto de una enfermedad potencialmente curable, mientras que el tratamiento debe adaptarse para equilibrar la calidad de vida y el control de la enfermedad cuando la intención es paliativa.### Subtema 3: ¿Cuál es el régimen de quimioterapia óptimo cuando se combina con radioterapia concurrente en el tratamiento de la LRRC?

La quimioterapia basada en fluoropirimidinas sigue siendo el radiosensibilizador concurrente establecido en el tratamiento de pacientes con LRRC, aunque esto se basa en gran medida en datos que informan la práctica para el tratamiento primario. Los dos regímenes principales son la infusión continua de 5-FU y el capecitabino oral, ambos de los cuales aumentan el daño del ADN durante la radioterapia y mejoran el control tumoral local. El capecitabino a 825 mg/m² dos veces al día en los días de radioterapia o el 5-FU en infusión continua a 225 mg/m²/día en los días 1 a 5 son las estrategias de dosificación más utilizadas.^[109], ^[110]

A pesar de la extensa investigación en el cáncer colorrectal primario, la adición de oxaliplatino a la quimiorradioterapia (QRT) basada en fluoropirimidinas no ha demostrado de manera consistente un beneficio en la supervivencia o el control local en ensayos aleatorizados, mientras que sí ha aumentado sustancialmente la toxicidad (STAR-01, ACCORD 12 y CAO/ARO/AIO-04).^[111], ^[112], ^[113] Como resultado, los regímenes concurrentes que contienen oxaliplatino no se recomiendan para la LRRC. De manera similar, el irinotecán ha demostrado un potencial radiosensibilizador en estudios de fase temprana, pero conlleva una toxicidad gastrointestinal sustancial y no ha demostrado un beneficio claro en la LRRC o en la enfermedad primaria.

Los agentes dirigidos, como los inhibidores de mTOR,^[114], el sorafenib,^[115], los inhibidores de VEGF,^[116], ^[117], los inhibidores de EGFR,^[118], ^[119], ^[120], ^[121] y el anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, pembrolizumab),^[122] se han probado en combinación con radioterapia pélvica para el cáncer colorrectal primario, pero los resultados han sido negativos, con mayor toxicidad y sin una mejora clara en los resultados. La evidencia específica de LRRC es mínima, y estas combinaciones deben considerarse experimentales. Dada la mayor toxicidad durante la radioterapia pélvica, particularmente en el contexto de una radioterapia previa, la monoterapia con fluoropirimidinas sigue siendo el radiosensibilizador bien establecido y mejor tolerado.

En resumen, el 5-FU o el capecitabino siguen siendo la quimioterapia concurrente estándar para la QRT en la LRRC, basándose en la seguridad y eficacia comprobadas en el cáncer colorrectal primario con décadas de experiencia clínica. Los regímenes de radiosensibilización multianálogos o dirigidos carecen de evidencia de respaldo y conllevan riesgos que superan el beneficio potencial.### Subtema 4: ¿Cuál es el papel de la inmunoterapia en el tratamiento de la LRRC?

Aunque los datos de inmunoterapia específicos de LRRC son limitados, el papel de la inmunoterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal dMMR/alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) se ha transformado drásticamente. Un estudio de fase temprana de Cercek et al. que evaluó a pacientes tratados en el momento del diagnóstico inicial de cáncer colorrectal dMMR/MSI-H demostró una tasa de respuesta completa clínica del 100% con dostarlimab (un inhibidor de PD-1). Los análisis posteriores más amplios confirmaron respuestas duraderas, con una preservación a largo plazo del esfínter y sin necesidad de QRT o cirugía en la mayoría de los pacientes.^[123]

En el contexto metastásico, el estudio KEYNOTE-177 demostró una mejora sustancial en la supervivencia libre de progresión (SLP) con pembrolizumab de primera línea, con menos eventos adversos relacionados con el tratamiento en comparación con la quimioterapia basada en fluoropirimidinas para pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H.^[124] El ensayo CheckMate 8HW demostró además la superioridad de la SLP de nivolumab más ipilimumab en comparación con nivolumab solo en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H.^[125] La terapia combinada produjo tasas de respuesta del 71% en comparación con el 58% para nivolumab solo, y las respuestas fueron duraderas, con una duración mediana de la respuesta aún no alcanzada, a pesar de una mediana de seguimiento de 47 meses. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron mayores con nivolumab más ipilimumab, con eventos de grado 3/4 del 22% frente al 14%. Estos datos respaldan el uso de bloqueo de dos puntos de control en pacientes con LRRC con tumores dMMR/MSI-H, con el objetivo de maximizar la citoreducción para facilitar la cirugía posterior con intención curativa o como una estrategia en aquellos que no son candidatos a la cirugía para maximizar la respuesta de la enfermedad y la longevidad.

Aunque no hay estudios que se centren específicamente en pacientes con LRRC, los resultados del tratamiento primario y/o del entorno metastásico pueden generalizarse a aquellos con enfermedad LRRC. La inmunoterapia puede considerarse como terapia neoadyuvante para inducir la reducción tumoral y, potencialmente, ayudar a facilitar la resección. El papel de la inmunoterapia adyuvante o quimioinmunoterapia después de la cirugía de rescate R0 no se ha estudiado, pero eventualmente puede verse influenciado por los ensayos en curso de cáncer colorrectal primario que evalúan el bloqueo de PD-1 en el entorno postoperatorio.

También puede considerarse el uso de inmunoterapia y la posterior NOM. Aunque la vigilancia sin radioterapia o cirugía está bien establecida para el cáncer colorrectal dMMR localmente avanzado primario tratado con inmunoterapia, hay poca experiencia con las estrategias de preservación de órganos en la LRRC. No obstante, en pacientes que son médicamente inoperables o que rechazan la cirugía pélvica radical, la inmunoterapia ofrece una opción de tratamiento prometedora y potencialmente definitiva, con perfiles de toxicidad favorables y altas tasas de respuesta en el subconjunto molecular apropiado.

Para la LRRC con microsatélites estables, los ICIs siguen siendo relativamente ineficaces, y la investigación está en curso para explorar la selección de pacientes y las estrategias de combinación para mejorar la eficacia.

Se desarrollaron casos variantes (tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) como ejemplos para estas guías para ilustrar las aplicaciones prácticas de las recomendaciones de consenso. También se proporciona un algoritmo de tratamiento (figura 1) que ilustra un diagrama de flujo para la toma de decisiones de tratamiento para pacientes con LRRC.

Las limitaciones de este estudio incluyen la inclusión de la mayoría de los estudios retrospectivos con heterogeneidad asociada, impulsada principalmente por las altas tasas de control pélvico con terapia neoadyuvante, lo que resulta en bajas tasas de recurrencia locorregional y series relativamente pequeñas. Algunos de los estudios también se completaron en la era anterior al desarrollo de una terapia sistémica y radioterapia más modernas, incluido IMRT y la guía de imágenes moderna. Finalmente, la extensión de la enfermedad en la recurrencia, incluida la clasificación basada en la fijación, tampoco se informó de forma rutinaria en la gran mayoría de los estudios. No obstante, la evidencia disponible indica firmemente que un enfoque multidisciplinario individualizado con una fuerte preponderancia en la consecución de una resección quirúrgica con márgenes negativos, cuando sea factible, produce los mejores resultados posibles para el paciente.

Tema 1: ¿Cuál es el papel de la cirugía en el tratamiento de la LRRC?

El manejo quirúrgico de la LRRC sigue siendo uno de los dominios más complejos en la oncología colorrectal, donde el objetivo terapéutico central de lograr una resección con márgenes negativos (R0) debe equilibrarse con importantes consideraciones relacionadas con el paciente, el tumor y el tratamiento. La selección adecuada del paciente es fundamental y se basa en la comprensión de la biología de la enfermedad, los patrones de diseminación y el objetivo general del tratamiento. La historia natural de la LRRC demuestra que la recurrencia que ocurre más temprano después de la terapia primaria, especialmente dentro de los primeros 1 a 2 años, a menudo refleja una biología tumoral agresiva.^[10] Como se analiza en la sección de Materiales y Métodos, la extensión de la enfermedad, incluido el compromiso de la pared lateral pélvica, el sacro o las estructuras viscerales, debe evaluarse con imágenes. Los biomarcadores, como el CEA, proporcionan información pronóstica adicional, y los niveles elevados o crecientes de CEA se correlacionan con el riesgo de metástasis a distancia. El estado funcional del paciente también guía la toma de decisiones, dado que los procedimientos morbosos, como la exenteración pélvica, pueden tener una carga significativa en la función y la calidad de vida, y este riesgo debe estar en consonancia con los objetivos de atención del paciente.

La predicción basada en la ubicación anatómica y la extensión de la enfermedad recurrente localmente en la pelvis ha evolucionado considerablemente en las últimas décadas, lo que refleja una comprensión más profunda de cómo la biología tumoral y las limitaciones anatómicas determinan la resecabilidad. Algunos de los primeros y más influyentes marcos fueron las clasificaciones basadas en la fijación de Pilipshen y Suzuki, que estratificaron la LRRC según el grado de fijación a las estructuras circundantes.^[11], ^[12] Suzuki et al. caracterizaron los tumores por grado de fijación, sin puntos de fijación, un sitio, dos sitios o tres o más sitios, con posibles puntos de fijación que son posterior, paredes laterales pélvicas o anterior.^[13] Este sistema destacó que la fijación al sacro, la musculatura de la pared lateral pélvica y los vasos sanguíneos principales, y específicamente el número de puntos de fijación, predijo fuertemente la dificultad de lograr una resección con márgenes negativos. Sin embargo, los enfoques basados en la fijación fueron limitados por su evaluación subjetiva y la falta de especificidad anatómica, y en particular la falta de distinción con respecto a la complejidad basada en el compartimento anatómico (es decir, posterior frente a lateral). A medida que mejoraron las capacidades de imagen, particularmente con la resonancia magnética de alta resolución, los sistemas de clasificación contemporáneos se desplazaron hacia el mapeo anatómico basado en compartimentos, lo que proporcionó una mayor previsibilidad de la dificultad quirúrgica, el riesgo operativo y el estado del margen. Las clasificaciones basadas en compartimentos dividen las recurrencias en central/anterior, posterior o lateral, cada una asociada con distintas diferencias en los enfoques quirúrgicos y la viabilidad de una resección completa.^[11] Las recurrencias central/anterior son las menos técnicamente exigentes y mantienen la mayor probabilidad de resección R0, mientras que las recurrencias lateral, posterior o compuestas (es decir, múltiples compartimentos), que a menudo involucran estructuras de la pared lateral pélvica (nervios, vasos sanguíneos y músculos), son sustancialmente más desafiantes y pueden requerir enfoques por etapas por parte de equipos quirúrgicos multidisciplinarios experimentados para lograr una resección R0.^[14], ^[15] Sorrentino et al. validaron además que estos sistemas basados en compartimentos superan a las clasificaciones anteriores en la predicción de resecciones R0 frente a R+, lo que refuerza su utilidad en la planificación preoperatoria multidisciplinaria contemporánea.^[12]

Las vías de manejo para la LRRC no metastásica a menudo divergen en función de la terapia previa y el patrón de recurrencia. El crecimiento local después de la NOM puede seguir siendo susceptible a la resección de rescate si no hay un margen circunferencial amenazado. En contraste, las recurrencias extraluminales en pacientes previamente no irradiados generalmente requieren terapia neoadyuvante seguida de una resección extendida adaptada al compartimento anatómico involucrado. Cuando se ha administrado radioterapia pélvica previa, el manejo depende en gran medida de la carga de la enfermedad. La cirugía inicial se limita generalmente al pequeño subconjunto de pacientes con recurrencia anastomótica o luminal aislada cuando existe un alto nivel de confianza en la consecución de un amplio margen quirúrgico. Las recurrencias más grandes o extraluminales después de la radioterapia previa presentan mayores desafíos y requieren una planificación multimodal que incluya la reirradiación y la posible consideración de la radioterapia intraoperatoria (RIOT) para optimizar el control local.

Independientemente del escenario, la cirugía se considera generalmente el único tratamiento potencialmente curativo para la LRRC, especialmente en pacientes que ya han recibido RT, y la supervivencia a largo plazo depende de la capacidad de lograr una resección R0. Los estudios comparativos subrayan este principio: el manejo no quirúrgico de la LRRC, ya sea mediante quimiorradiación (QRT) sola o terapia sistémica, se asocia con peores resultados. En múltiples series, las estrategias no quirúrgicas (NOM) suelen tener tasas de supervivencia global (SG) a 5 años de solo 0%–20%.^[16], ^[17], ^[18], ^[19] Los datos poblacionales de Noruega demuestran que los pacientes que no se someten a resección tienen una supervivencia media de aproximadamente 5–14 meses, con una supervivencia a 5 años del 3% después de la QRT sola.^[17] En una de las series modernas más amplias, Hagemans et al. encontraron que los pacientes tratados de forma no quirúrgica tenían una supervivencia a 5 años de solo el 4%, en comparación con el 51% en los pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica R0.^[16]

Los enfoques multimodales que incorporan QRT, quimioterapia y cirugía generalmente dan como resultado las tasas de control local (CL) y supervivencia más favorables.^[20], ^[21], ^[22], ^[23] Cuando se logra una resección R0, la SG a 5 años suele oscilar entre el 30% y el 50%, y algunas series contemporáneas que utilizan QRT intraoperatoria (QIO) informan de una supervivencia que se acerca al 55%–60% en pacientes seleccionados. Kusters et al. informaron de una SG a 5 años del 58% con resección R0, mientras que Denost et al. informaron de una SG a 5 años del 35% después de la resección R0.^[23], ^[24] De manera similar, Dresen et al. informaron de una SG a 5 años del 48% después de la resección R0 en pacientes tratados con terapia multimodal que incorporaba QIO, con resultados sustancialmente peores en aquellos que se sometieron a resección R1/R2 (márgenes positivos/enfermedad residual macroscópica) (razón de riesgo, 2,11; IC del 95%, 1,37–3,24; p = 0,001).^[20] Haddock et al. examinaron la terapia combinada con radiación electrónica intraoperatoria (REIO) e informaron de un CL a 3 años del 77% y una SG a 5 años del 46% en aquellos que se sometieron a resección R0, aunque los resultados de supervivencia fueron sustancialmente menores después de la resección R1 (27%) o R2 (16%).^[21] En conjunto, estos datos refuerzan que la resección R0 está fuertemente asociada con una supervivencia a largo plazo favorable.

Históricamente, varios patrones de diseminación de la enfermedad se consideraron irresecables debido al prohibitivo riesgo quirúrgico, la alta morbilidad postoperatoria o las limitaciones técnicas, incluidos la enfermedad recurrente que se extiende por encima del tercer cuerpo sacrio (S3), la afectación unilateral o bilateral de la pared lateral de la pelvis y la invasión de estructuras vasculares importantes, como los vasos ilíacos externos o el eje aortoilíaco. Además, la ubicación de la recurrencia por sí sola (es decir, afectación sacra alta y pared lateral bilateral) se consideró un factor determinante de malos resultados oncológicos, independientemente de la terapia aplicada. Sin embargo, las series contemporáneas cuestionan estas suposiciones. Los datos modernos muestran que la resección y reconstrucción vascular en bloque, incluido el eje aortoilíaco, se puede realizar de forma segura en centros con experiencia y puede lograr una supervivencia a largo plazo significativa en pacientes seleccionados.^[25], ^[26] De manera similar, se ha demostrado que las resecciones sacropélvicas que incluyen una sacrectomía alta (por encima de S3) son factibles y seguras, y los centros con experiencia informan de una baja mortalidad quirúrgica, una morbilidad aceptable y resultados oncológicos alentadores en pacientes seleccionados.^[27], ^[28], ^[29], ^[30] Estos estudios indican que el sitio y la extensión de las recurrencias pélvicas, que antes se consideraban contraindicaciones absolutas, ahora pueden considerarse selectivamente para la resección oncológica con fines curativos mediante la coordinación multidisciplinaria que incluye quimioterapia, QRT, resección quirúrgica avanzada y técnicas reconstructivas, y una atención perioperatoria refinada.

Desafortunadamente, la LRRC es una enfermedad con alta morbilidad, a menudo relacionada con la extensión de la infiltración locorregional en la pelvis, y las opciones terapéuticas también se asocian con efectos secundarios agudos y tardíos. Las complicaciones más comunes de la cirugía incluyen infección de la herida, absceso o fístula, lo que puede requerir una reexploración quirúrgica, hemorragia, obstrucción intestinal, obstrucción ureteral y neuropatía.^[21], ^[31], ^[32] Los riesgos de la cirugía están relacionados con la extensión de la operación, siendo la sacrectomía, la exenteración pélvica y las recurrencias laterales/de la pared lateral generalmente más desafiantes y asociadas con un mayor riesgo. Si bien se reconocen los notables riesgos de la exenteración pélvica al tiempo que se busca lograr puntos de referencia de práctica adecuados, un estudio de cohorte multicéntrico internacional propuso umbrales de referencia para la tasa de complicaciones mayores de ≤53% y la tasa de mortalidad a 90 días de ≤6%.^[33]

En general, los pacientes con LRRC tienen una peor calidad de vida (CdV) en comparación con los pacientes que han tenido una resección previa de cáncer de recto sin recurrencia de la enfermedad. Las series que evalúan la CdV informada por el paciente antes y después de la cirugía para la LRRC señalan lo siguiente: (1) los pacientes que se someten a cirugía para la LRRC tienen una CdV peor durante un período de entre 6 y 9 meses después de la cirugía en comparación con los valores iniciales; (2) aquellos que se tratan de forma no quirúrgica tienen una CdV mejor durante los primeros 6 meses en comparación con los pacientes tratados quirúrgicamente, después de lo cual aquellos que se someten a cirugía tienen una CdV mejor; (3) la resección R0 se asocia con una mejor CdV después de 12 meses en comparación con la resección R1 o R2, y la resección R2 no se asocia con ningún beneficio en la CdV en comparación con la NOM paliativa; (4) la cirugía se asocia comúnmente con dolor perineal crónico, un impacto significativo en la función sexual y urinaria y síntomas musculoesqueléticos que afectan la pelvis y las extremidades inferiores, particularmente en aquellos que se someten a sacrectomía; y (5) la mayoría de los pacientes tendrán una ostomía permanente.^[34], ^[35], ^[36], ^[37] Además, la cirugía tiene un impacto significativo en el estado financiero y laboral, lo que a menudo limita la capacidad de un paciente para regresar al trabajo.

En conjunto, la cirugía para la LRRC representa una intervención de alto riesgo pero potencialmente curativa en la que los resultados dependen de la selección del paciente, la clasificación anatómica, la terapia previa y la viabilidad de lograr márgenes negativos. Cuando se centra en el principio oncológico fundamental de que el beneficio para la supervivencia se maximiza cuando se puede lograr la resección R0, los datos contemporáneos respaldan un enfoque multimodal guiado por compartimentos que extiende la elegibilidad quirúrgica más allá de los límites tradicionales, aunque estos enfoques conllevan una morbilidad notable y solo deben considerarse cuando los pacientes comprenden los riesgos y los beneficios y siguen estando alineados con sus objetivos y deseos. A medida que los paradigmas de tratamiento continúan evolucionando, la integración cuidadosa de la imagenología, la biología tumoral, el estado físico del paciente y la experiencia técnica seguirá siendo esencial para optimizar los resultados en esta enfermedad desafiante.

Tema 2: ¿Cuál es el papel de la terapia preoperatoria/perioperatoria en el tratamiento de la LRRC?

Para los pacientes con LRRC, lograr una resección quirúrgica R0 es, con diferencia, el factor pronóstico más importante para la supervivencia a largo plazo.^[16], ^[17], ^[20], ^[38] Por lo tanto, el papel de la terapia preoperatoria es principalmente ayudar a lograr ese objetivo. Un estudio de Alberda et al. sugiere que la LRRC dentro de un campo previamente irradiado es menos sensible a la terapia sistémica que las metástasis distantes sincrónicas fuera del campo de QRT, lo que implica que la terapia sistémica sola puede no ser suficiente para lograr un adelgazamiento sustancial para facilitar la resección.^[39] La cirugía extensa que a menudo se requiere para lograr una resección con márgenes negativos en este grupo de pacientes puede provocar complicaciones postquirúrgicas que dificultan la recepción de una terapia postoperatoria suficiente, lo que afecta negativamente los resultados del paciente.^[40]

Aunque actualmente no existen datos aleatorizados, el uso de tratamiento neoadyuvante, principalmente QRT, se ha asociado con mejores resultados.^[22], ^[38], ^[41], ^[42] En un estudio retrospectivo de Tang et al. que incluyó a 71 pacientes con LRRC, la combinación de QRT y cirugía se asoció con una mejor supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con los pacientes que fueron tratados con cirugía sola o quimioterapia/QRT sin cirugía.^[18] De manera similar, series más amplias, incluidas las del Registro del Cáncer de Noruega, la Clínica Mayo y el Hospital Catharina en los Países Bajos, demuestran que en pacientes con LRRC, la QRT neoadyuvante en combinación con la cirugía brinda la mejor oportunidad para lograr una resección R0 y el potencial de curación.^[20], ^[21], ^[22], ^[41]

Tema 3: ¿Cuál es el papel de la NOM en el tratamiento de la LRRC?

Aunque la NOM está ganando impulso para los pacientes con cáncer de recto primario, los pacientes con LRRC a menudo presentan una enfermedad que es más difícil de tratar quirúrgicamente o que no es adecuada para la resección, lo que convierte a la NOM en una consideración para esta población de pacientes. Sorrentino et al. demostraron que en pacientes con LRRC que recibieron tratamiento neoadyuvante, una respuesta patológica completa (RPC) a la terapia se asoció con una mejor SG a 5 años y una tendencia a una mejor supervivencia local libre de recurrencia a 5 años.^[43] Sin embargo, la tasa de RPC fue de solo el 16%. Nordkamp et al. informaron resultados similares en una cohorte de 345 pacientes con LRRC, donde el 15% de los pacientes tuvieron una RPC, lo que se asoció con resultados más favorables, y sugirió que se podría considerar un enfoque NOM en pacientes seleccionados.^[44] Sin embargo, basándose en la respuesta radiográfica, la LRRC parece ser resistente a la radiación en comparación con el cáncer de recto primario.^[45] La evidencia actual, aunque en gran medida limitada a estudios retrospectivos, favorece la resección quirúrgica R0 como el único medio factible para lograr un control local a largo plazo y la curación.

En el estudio de fase 2 multicéntrico de Valentini et al. que investigó el papel de la reirradiación hiperfraccionada para pacientes con LRRC, la finalización de una resección R0 se asoció de forma independiente con un mejor control local y una mejor supervivencia libre de enfermedad (SLE).^[19] Además, múltiples series retrospectivas amplias demuestran que la finalización de una resección R0 en pacientes con LRRC se asocia con mejores resultados, incluida la SG.^[16], ^[20], ^[21], ^[38], ^[41] Sin embargo, en pacientes en los que no se puede lograr una resección R0 o R1, la NOM puede ser una consideración. Hagemans et al. no encontraron diferencias en la SG en pacientes con LRRC que se sometieron a una resección R2 en comparación con aquellos que fueron tratados de forma no quirúrgica.^[16]

Aunque esto afecta a una proporción menor de esta población de pacientes, se ha demostrado que los pacientes con cáncer de recto causado por una deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) son muy sensibles a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI).^[46], ^[47], ^[48] Para los pacientes con cáncer de recto locorregionalmente recurrente dMMR que recibieron tratamiento con QRT y cirugía convencionales en el momento del diagnóstico inicial antes de la era de las pruebas de rutina para dMMR, se deben considerar los ICI como tratamiento primario, extrapolando de las tasas de respuesta muy altas observadas en el entorno de novo.

Tema 4: ¿Cuál es el papel de la QRT en el tratamiento de la LRRC?

Subtema 1: ¿Cuál es el papel de la QRT para los pacientes con LRRC sin QRT previa?

A diferencia del entorno de novo, no existen datos aleatorizados que demuestren los posibles beneficios de la QRT neoadyuvante para los pacientes con LRRC sin QRT previa. Sin embargo, los datos limitados disponibles sugieren que este es un grupo de pacientes en el que se debe considerar seriamente la QRT neoadyuvante, dado el control subóptimo de la enfermedad con la cirugía sola. Esto se ilustra aún más en el ensayo de fase 2 CAPIRI-IMRT, que incluyó a 71 pacientes con LRRC sin antecedentes de QRT pélvica.^[49] Los pacientes recibieron QRT pélvica con una dosis total de 45 Gy, seguida de un refuerzo de 10–16 Gy para una dosis total de 55–61 Gy en 30–33 fracciones con capecitabina y irinotecán semanales, seguidos de quimioterapia de mantenimiento. El punto final primario del estudio fue la tasa de respuesta local. La tasa de respuesta local general fue del 47% a los 3 meses, y el 20% de los pacientes finalmente se sometieron a una resección quirúrgica. Las tasas de SLE acumuladas a 1 y 3 años después de la finalización de la QRT fueron del 74% y del 34%, respectivamente, con una SG a 3 años del 59%.

Varios estudios retrospectivos también investigaron el posible papel de la RT para la LRRC. Alberda y colaboradores investigaron los resultados de pacientes con LRRC susceptibles de resección, comparando aquellos que recibieron RT neoadyuvante con aquellos que no la recibieron para el tumor primario.^[50] Ambos grupos de pacientes recibieron tratamiento multimodal para la recurrencia, incluida la RT (44,6–52 Gy en 19–28 fracciones para aquellos sin antecedentes de RT; 27–30 Gy en 15–18 fracciones para la reirradiación), a menudo con quimioterapia concurrente y braquiterapia para pacientes con márgenes cercanos o positivos. A pesar de una mayor proporción de pacientes con enfermedad en estadio I/II inicial en el grupo de cirugía inicial (58% frente a 46%), no hubo una diferencia significativa en la supervivencia global a 5 años (28% frente a 43%; p = 0,81), la supervivencia libre de recurrencia (55% frente a 48%; p = 0,5) o la supervivencia libre de progresión (SLP) (27% frente a 40%; p = 0,59) entre los pacientes que fueron tratados con cirugía inicial y aquellos que recibieron RT neoadyuvante, respectivamente. Tanaka y colaboradores informaron sobre 32 pacientes con LRRC tratados con cirugía sola como tratamiento primario.^[51] En el momento de la recurrencia, los pacientes recibieron RT con dosis de 39–74,25 Gy en 13–33 fracciones con radioterapia conformacional tridimensional (3DCRT), con un 63% recibiendo quimioterapia concurrente. Las tasas de control local a 1 y 5 años fueron del 52% y del 13%, respectivamente, y una dosis biológica efectiva (DBE) más alta se asoció con tasas de control local más altas. De manera similar, las tasas de supervivencia global a 1 y 5 años fueron del 83% y del 23%, respectivamente, con una tendencia hacia una mayor supervivencia global con una DBE más alta.

Debido a los resultados adversos en este grupo de pacientes y las dificultades para lograr una resección con márgenes negativos en la recurrencia, la RT con iones de carbono también se ha investigado como una posible terapia definitiva. Yamada y colaboradores realizaron un estudio de fase 1/2 que incluyó a 180 pacientes con LRRC (incluidas 186 lesiones) sin antecedentes de RT pélvica.^[52] Los pacientes fueron tratados con un régimen de 16 fracciones en 4 semanas con dosis de 67,2 a 73,6 Gy de efectividad biológica relativa (EBR). Las cirugías del tumor primario se dividieron equitativamente entre resecciones bajoanteriores y abdominoperineales. En la parte de fase 1 del ensayo, no se observó toxicidad aguda de grado >3 a la dosis más alta, 73,6 Gy de EBR, y esta dosis se seleccionó para la parte de fase 2 del estudio. Las tasas de control local y supervivencia global a 5 años a 73,6 Gy de EBR fueron de un prometedor 88% y 59%, respectivamente. El ensayo observacional prospectivo GUNMA 0801 mostró resultados similares en un grupo similar de pacientes con una dosis de 73,6 Gy de EBR en 16 fracciones durante 4 días a la semana.^[53] Para los 28 pacientes incluidos, las tasas de control local y supervivencia global a 3 años fueron del 86% y del 92%, respectivamente. No se observaron toxicidades agudas de grado 3 o superior; dos pacientes desarrollaron infecciones pélvicas tardías de grado 3.

Subtema 2: ¿Cuál es el papel de la RT en pacientes previamente irradiados con LRRC?

Los pacientes con LRRC a menudo presentan síntomas importantes que pueden afectar negativamente la calidad de vida y ser difíciles de controlar. La opción de reirradiación históricamente no se consideraba debido al temor a la posible toxicidad. Sin embargo, con la aparición de técnicas avanzadas de planificación y administración, como la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y la terapia con partículas, la toxicidad asociada con la reirradiación se puede mitigar y la reirradiación se considera con mayor frecuencia. Los datos que respaldan la reirradiación en este contexto clínico se limitan a varios ensayos prospectivos pequeños de un solo brazo y a varios estudios retrospectivos, que se resumen en la Tabla 1.

Mohiuddin y colaboradores establecieron la seguridad preliminar de la reirradiación pélvica en un estudio piloto de fase 1/2 para pacientes con LRRC.^[66] En este estudio, los pacientes que previamente habían recibido dosis de RT en la pelvis que oscilaban entre 30 y 64,87 Gy (mediana, 45 Gy) recibieron 30 Gy en la pelvis posterior con campos laterales opuestos que protegían el intestino delgado y la vejiga, seguido de un refuerzo adicional de 10 Gy a la enfermedad macroscópica en pacientes seleccionados. Los pacientes que fueron tratados con intención paliativa recibieron 1,8 Gy por fracción, mientras que los pacientes tratados preoperatoriamente recibieron 1,2 Gy por fracción administrada dos veces al día. Todos los pacientes también recibieron 5-fluorouracilo (5-FU) en infusión continua concurrente. Las dosis acumuladas de RT oscilaron entre 70,6 y 111,6 Gy. De los 17 pacientes tratados con intención preoperatoria, 15 se sometieron a resección radical, con una supervivencia global a 2 años del 66%. Para los pacientes tratados con intención paliativa, el 87% experimentó alivio de los síntomas, con un 40% que experimentó una respuesta parcial al tratamiento. La mediana de supervivencia global en esta cohorte fue de 14 meses.

Un estudio de fase 2 de Valentini y colaboradores incluyó a 59 pacientes con LRRC (con una dosis previa de RT pélvica de 30–55 Gy) tratados con CRT preoperatoria, recibiendo una dosis de 30 Gy en 1,2 Gy dos veces al día al volumen tumoral bruto más un margen de 4 cm, seguido de un refuerzo al volumen tumoral bruto, más un margen de 2 cm de 10,8 Gy con el mismo esquema de fraccionamiento.^[19] El tratamiento se administró mediante 3DCRT y se administró 5-FU en infusión continua concurrente. Se planificó la resección quirúrgica para 6–8 semanas después de la finalización de la CRT, seguida de terapia sistémica adyuvante. La mayoría de los pacientes (86%) completaron la CRT sin interrupción del tratamiento y no se observaron toxicidades agudas de grado 4. La tasa de respuesta general fue del 44%, y el 83% de los pacientes con dolor pélvico antes del tratamiento experimentaron una mejoría en sus síntomas. Se completó la resección quirúrgica en el 51% de los pacientes, con tasas de resección R0 y R1 del 35,6% y del 5,1%, respectivamente. En un seguimiento medio de 36 meses, el control local a 5 años fue del 39% en todos los pacientes y del 69% en los pacientes que se sometieron a una resección R0. En los pacientes que se sometieron a una resección R0, la supervivencia global a 5 años fue del 67%, mientras que fue del 22% en los pacientes que no recibieron cirugía o que tuvieron una resección incompleta.

Cai y colaboradores completaron un estudio de fase 2 que evaluó la IMRT hiperfraccionada acelerada.^[56] El estudio incluyó a 22 pacientes con LRRC con antecedentes de RT pélvica (rango de dosis, 36–62 Gy) tratados con RT preoperatoria a una dosis de 39 Gy en fracciones de 1,3 Gy administradas dos veces al día. La cirugía o la quimioterapia posterior no fueron obligatorias en el estudio. Casi todos los pacientes (91%) completaron el curso de RT planificado según lo programado. No hubo toxicidades agudas de grado 4 y la toxicidad tardía fue poco frecuente, con dos pacientes que desarrollaron diarrea crónica, un paciente con obstrucción intestinal y dos pacientes con disuria. Se observó una respuesta parcial al tratamiento en el 41% de los pacientes y un alivio completo de los síntomas en el 27% de los pacientes. Las tasas acumuladas de SLP local fueron del 67% a 1 año, pero disminuyeron al 11% a los 2 años. La mediana de supervivencia después de la reirradiación fue de 19 meses.

Estudios retrospectivos adicionales han demostrado que la RT hiperfraccionada en pacientes con LRRC previamente tratados con RT es segura y puede facilitar una resección con márgenes negativos. Tao y colaboradores informaron sobre la experiencia del MD Anderson, que incluyó a 102 pacientes con LRRC tratados con reirradiación pélvica a una dosis de 30–45 Gy (mediana, 39 Gy) en fracciones de 1,5 Gy dos veces al día al volumen tumoral bruto con un margen de volumen objetivo de planificación de 1,5 a 2,5 cm.^[63] La mayoría de los pacientes (91%) recibieron 5-FU concurrente. Se planificó un tratamiento con intención preoperatoria para 65 de los pacientes, y el 66% se sometió finalmente a una resección quirúrgica y una tasa de resección R0 del 67%. También se administró braquiterapia al volumen tumoral bruto con un margen de 2 a 3 cm en 22 de los pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica. La ausencia de progresión local a los 3 años fue del 40%, y fue mayor en los pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica (49% frente a 30%; p = 0,013). La supervivencia global a 3 años fue del 39%, nuevamente mayor en los pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica (63% frente a 20%; p < 0,0001). La tasa de toxicidad tardía de grado 3/4 a 3 años fue del 34%. Otros estudios informan sobre el uso de dosis similares de radioterapia externa (RTE) que oscilan entre 15 y 56,4 Gy, que con mayor frecuencia se administran como tratamiento hiperfraccionado al tumor, con un margen que a veces también incluye el espacio presacro.^[54], ^[58], ^[60], ^[61], ^[65] De manera similar a Tao y colaboradores, se observaron resultados más favorables en aquellos pacientes que pudieron someterse a una resección quirúrgica, con Mohiuddin y colaboradores (supervivencia global a 5 años, 22% frente a 15%; p = 0,001) y Al-Haidari y colaboradores (supervivencia global a 3 años, 62% frente a 16%; p = 0,001) que informaron sobre una mejoría en la supervivencia global en comparación con aquellos que recibieron solo reirradiación.^[54], ^[60] Aunque están sujetos a las limitaciones de los datos retrospectivos, múltiples estudios informan sobre una toxicidad tardía de grado 4 inferior al 10%.^[60], ^[61], ^[65]

El uso de RT hiperfraccionada puede no siempre ser factible para los pacientes, y múltiples estudios han informado sobre el uso de un fraccionamiento diario único, generalmente a dosis de 30–49,2 Gy.^[54], ^[60], ^[65] Youssef y colaboradores no informaron sobre ninguna diferencia en la supervivencia global en función de la técnica de fraccionamiento, aunque el análisis se limitó a un pequeño número de pacientes, mientras que Mohiuddin y colaboradores informaron sobre una mayor toxicidad tardía con el fraccionamiento diario único frente al fraccionamiento dos veces al día (60% frente a 43%; p < 0,05), aunque se limitó por su uso de 3DCRT.^[60], ^[65] No se ha realizado ninguna comparación formal de 3DCRT con IMRT, y dicho estudio prospectivo no es factible. Aunque muchos de los estudios informan que 3DCRT es seguro y factible, se debe utilizar IMRT para limitar la dosis a los órganos normales adyacentes.

Dado que la dosis de RT que reciben los órganos de riesgo adyacentes con el curso inicial de tratamiento para el cáncer de recto, la terapia con partículas también es una consideración, dada su superior conformación de la dosis y su potencial para reducir las dosis en los tejidos normales adyacentes.^[67] Para la terapia con haz de protones, se han informado los resultados iniciales de toxicidad aguda y calidad de vida para el ensayo de fase 2 de un solo brazo RERAD II.^[68] Este informe inicial incluyó los resultados de los primeros 25 pacientes con LRRC con RT pélvica previa tratados con terapia con protones de intensidad modulada con dosis escalonadas, con dosis de 55 Gy en 44 fracciones como tratamiento neoadyuvante o 57,5–65 Gy en 46–52 fracciones administradas una vez al día como tratamiento definitivo, ambos con capecitabina concurrente. Se informó de íleo de grado 3 en dos pacientes, pero no se informaron toxicidades agudas de grado ≥4. Los resultados informados por el paciente mostraron puntuaciones globales de salud en gran medida estables durante y después del tratamiento. Los datos de resultados con terapia con protones se limitan en gran medida a revisiones retrospectivas de un solo centro.^[59], ^[62], ^[69] Koroulakis y colaboradores informaron sobre 28 pacientes tratados con reirradiación con haz de protones a dosis de 16–60 Gy.^[59] La tasa de toxicidad aguda de grado 3 fue del 11%, sin eventos agudos de grado ≥4. Hubo un evento tardío de grado 5 en un paciente con antecedentes de lesión relacionada con la RT. Las tasas de SLP local y supervivencia global a 1 año fueron del 34% y del 82%, respectivamente.

La RT con iones de carbono también ha demostrado ser una terapia eficaz para los pacientes con LRRC, dado su mayor potencial de transferencia de energía lineal en comparación con otras modalidades de RT. En el contexto de la reirradiación, los datos actuales consisten en gran medida en estudios retrospectivos.^[55], ^[57], ^[64], ^[70] En una de las series más grandes, Yamada y colaboradores informaron sobre 77 pacientes con LRRC tratados con RT con iones de carbono que recibieron una dosis de 70,4 Gy de EBR administrada en 16 fracciones durante 4 semanas sin una resección posterior.^[64] No se observaron toxicidades agudas o tardías de grado ≥4, con toxicidades agudas y tardías de grado 3 en el 10% y el 21% de los pacientes, respectivamente. A los 5 años, la tasa de control local fue del 62%, con una supervivencia global a 5 años del 38%. Cai y colaboradores informaron sobre RT con iones de carbono (48–75,6 Gy de EBR) para 25 pacientes con LRRC irresecable, con un 68% de los pacientes que recibieron RT pélvica previa.^[57] Nuevamente, no se observó toxicidad de grado ≥4, y no se observó toxicidad aguda de grado superior a 2. El control local y la supervivencia global a 2 años fueron del 72% y del 65%, respectivamente. Chung y colaboradores y Jeans y colaboradores realizaron estudios de comparación retrospectivos de RT con iones de carbono con reirradiación basada en fotones en pacientes con LRRC con RT previa.^[71], ^[72] Reconociendo las limitaciones de dichos estudios, el tratamiento con RT con iones de carbono se asoció con mejores resultados y menores tasas de toxicidad.

Aunque el beneficio de la reirradiación en pacientes con LRRC aún no se ha demostrado en un ensayo prospectivo, los datos disponibles en la actualidad, en su mayoría retrospectivos, destacan su utilidad. Para los pacientes con recurrencias sintomáticas, la reirradiación es eficaz para el alivio paliativo, con una mejora de los síntomas en hasta el 80% de los pacientes.^[19], ^[61], ^[65] Para los pacientes con enfermedad potencialmente resecable, múltiples estudios demuestran el papel que puede desempeñar la reirradiación para facilitar una resección R0, lo cual es clave para la supervivencia a largo plazo. Bosman y colaboradores, en el Hospital Catharina, compararon los resultados de los pacientes con LRRC tratados con reirradiación (la mayoría recibiendo 30 Gy con un refuerzo de 10 a 15 Gy de IORT) con los que no la recibieron.^[42] En los pacientes reirradiados, el 56% logró una resección R0, el 38% una resección R1 y el 6% una resección R2, en comparación con el 42%, el 25% y el 33% que lograron una resección R0, R1 y R2, respectivamente, en el grupo sin RT preoperatoria (p < 0,001). Como se esperaba, el estado del margen de resección fue un predictor independiente de mejores resultados, incluido el tiempo de supervivencia libre de metástasis a distancia y la supervivencia global. En un análisis conjunto entre el Hospital Catharina y la Clínica Mayo, que investigó los resultados de los pacientes que recibieron tratamiento multimodal para LRRC, la tasa de resección R0 fue de solo el 26% para los pacientes que no recibieron tratamiento preoperatorio, en comparación con el 43%-50% para aquellos que recibieron reirradiación preoperatoria.^[22] De manera similar, en un análisis retrospectivo del Registro del Cáncer de Noruega, los pacientes con LRRC que recibieron reirradiación antes de la cirugía obtuvieron los mejores resultados en términos de supervivencia, con una supervivencia global a los 3 años del 50% en comparación con el 35% para aquellos que no recibieron reirradiación.^[41]

Subtema 3: ¿Cuál es el papel de la terapia intraoperatoria en el tratamiento de LRRC?

Para los pacientes con LRRC, completar una resección quirúrgica R0 sigue siendo uno de los factores pronósticos más importantes tanto para la recurrencia como para la supervivencia global.^[73], ^[74], ^[75] La capacidad de completar una resección R0 depende en gran medida de la ubicación anatómica de la recurrencia. Las recurrencias perianastomóticas o intraluminales se asocian con tasas más altas de resección R0 y mejores resultados en comparación con otras ubicaciones anatómicas en la pelvis.^[23], ^[76], ^[77], ^[78] Aunque la resección quirúrgica repetida ya es un desafío debido a la pérdida de planos quirúrgicos y la fibrosis resultante de la RT previa, las recurrencias extraluminales son particularmente desafiantes para lograr una resección R0 debido a la posible afectación de estructuras anteriores o posteriores, incluida la vejiga, la vagina, la pelvis ósea y los nervios sacros. Dadas las dificultades para lograr una resección R0 en este grupo de pacientes y la relativa radiosensibilidad del intestino adyacente, lo que limita la dosis de reirradiación, la IORT presenta una oportunidad para administrar dosis altas y dirigidas de RT a las áreas con mayor riesgo de recurrencia, al tiempo que se desplazan los órganos radiosensibles adyacentes, como el intestino delgado. La IORT se puede administrar con electrones (IOERT) o como braquiterapia de alta dosis (HDR), con ventajas de cada enfoque, que incluyen una preparación y un tiempo de tratamiento más rápidos con electrones en comparación con una distribución de dosis más homogénea para superficies irregulares con braquiterapia HDR.^[79] Los resultados oncológicos a largo plazo de la IOERT frente a la braquiterapia HDR para el tratamiento de pacientes con LRRC fueron investigados retrospectivamente por Voogt y colaboradores, y no mostraron diferencias en la supervivencia global entre los dos, sino más bien una asociación con una mejor supervivencia libre de recurrencia local con la braquiterapia HDR a expensas de posiblemente más complicaciones postoperatorias mayores.^[79] Los datos que respaldan la utilidad de la IORT para los pacientes con LRRC se limitan en gran medida a estudios retrospectivos con datos prospectivos limitados hasta la fecha.^[20], ^[21], ^[22], ^[23], ^[79], ^[80], ^[81], ^[82], ^[83], ^[84], ^[85], ^[86], ^[87], ^[88], ^[89], ^[90], ^[91] Se resumen estudios seleccionados en la Tabla 2.

Tan y colaboradores realizaron un estudio prospectivo de un solo brazo para evaluar la viabilidad en el Centro Oncológico Peter MacCallum, que incluyó a 30 pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado (15%) o recurrente (85%). De los 26 pacientes con LRRC, seis tenían antecedentes de RT pélvica previa y completaron la reirradiación a una dosis media de 45 Gy. La IORT se administró con éxito al 90% de los pacientes mediante braquiterapia HDR, con una dosis de 10 Gy administrada al lecho tumoral. Todos los pacientes completaron la resección quirúrgica planificada. Se logró una resección R0 en el 70% de los pacientes, mientras que el 22% y el 7% de los pacientes se sometieron a una resección R1 y R2, respectivamente. En un seguimiento medio de 3,5 años, las tasas de supervivencia libre de recurrencia local, supervivencia libre de fracaso y supervivencia global a los 2,5 años fueron del 68%, 37% y 82%, respectivamente. Las tasas de recurrencia local no se correlacionaron con el estado del margen quirúrgico, lo que sugiere un posible beneficio de la IORT en pacientes que se sometieron a una resección R1 o R2, aunque el número de pacientes fue pequeño, lo que podría haber limitado la potencia de los resultados. Se observaron toxicidades agudas o tardías de grado 3 o 4 en el 37% de los pacientes.

Una serie de grandes series retrospectivas destacan el posible beneficio de la IORT en pacientes con LRRC. La serie más grande de la Clínica Mayo incluye a 607 pacientes con cáncer colorrectal recurrente que recibieron IOERT como parte del tratamiento de rescate.^[21] De los 607 pacientes, 427 tenían un tumor primario rectal y 41 pacientes habían recibido RT previa. El 96% de los pacientes recibieron EBRT, y la mayoría la recibieron antes de la cirugía (dosis media, 27,5 Gy). El estado del margen quirúrgico fue R0 en el 37%, R1 en el 37% y R2 en el 26% de los pacientes. La dosis media de IORT fue de 15 Gy. Las tasas de recurrencia local y supervivencia global a los 5 años fueron del 28% y del 30%, respectivamente. La toxicidad de grado ≥3 parcialmente atribuible a la IORT fue del 11%. Una serie del Hospital Catharina incluyó a 147 pacientes con LRRC tratados con RT neoadyuvante e IOERT en el momento de la resección quirúrgica.^[20] Las tasas de supervivencia local y supervivencia global a los 5 años informadas fueron del 54% y del 32%, respectivamente. La Clínica Mayo y el Hospital Catharina también realizaron un análisis conjunto que incluyó a 565 pacientes que recibieron tratamiento multimodal, incluida la IOERT, que informó una supervivencia global a los 5 años del 33% y una tasa de recurrencia local a los 5 años del 45%.^[22] Los tiempos de espera más cortos entre la finalización de la RT preoperatoria y la IORT se asociaron con un menor riesgo de recurrencia local. Tanto en la serie de la Clínica Mayo como en la del Hospital Catharina, así como en el análisis conjunto, lograr una resección R0 se asoció con una mejor supervivencia global. Otras grandes series informan resultados similares con la adición de IORT como parte del tratamiento multimodal de pacientes con LRRC, con tasas de supervivencia local a los 5 años del 39%-56% y una supervivencia global a los 5 años que oscila entre el 23% y el 56%.^[80], ^[82], ^[83], ^[88]

Los estudios comparativos que destacan los posibles beneficios de la IORT son limitados tanto en número como en alcance, dado que los datos actuales se limitan a estudios retrospectivos con heterogeneidad en el tratamiento previo y en el momento de la recurrencia. Un estudio anterior de la Clínica Mayo de Suzuki y colaboradores informó sobre los resultados de 106 pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica paliativa, y 42 de los pacientes recibieron IORT a una dosis media de 15 Gy para aquellos con enfermedad residual microscópica y 20 Gy para aquellos con enfermedad residual macroscópica.^[13] Además, 41 de los pacientes tratados con IORT recibieron EBRT adyuvante, y el 90% recibió 45 Gy o más, mientras que el 55% en el grupo sin IORT recibió EBRT. La administración de IORT se asoció con una mejor supervivencia local y global. De manera similar, Valentini y colaboradores y Kishan y colaboradores han informado sobre la posible asociación de la IORT con una mejor supervivencia local y global.^[84], ^[92] Dado la importancia del estado del margen de resección, los datos también respaldan el uso de la IORT para reducir el riesgo de recurrencia local asociado con una resección R1. Hyngstrom y colaboradores informaron sobre una cohorte de 100 pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado o recurrente tratados con IORT.^[83] Los pacientes recibieron RT preoperatoria (50,4 Gy si no había antecedentes de RT o 39 Gy si había antecedentes de RT), y la IORT se administró mediante braquiterapia HDR con una dosis media de 12,5 Gy. Una resección R1 no se asoció con una peor supervivencia local (p = 0,316) o supervivencia global (p = 0,109). Un estudio de la Clínica Mayo también examinó la utilidad de la re-resección de márgenes microscópicamente positivos en las secciones intraoperatorias congeladas en pacientes con LRRC tratados con quimioterapia neoadyuvante, CRT e IORT en el momento de la resección.^[93] Los resultados del estudio no mostraron diferencias en la supervivencia global o la recurrencia local en pacientes con una resección R1 que se convirtió en R0 después de la re-resección en comparación con aquellos pacientes con una resección R1 que permaneció R1 después de la re-resección, lo que destaca que el tratamiento con IORT fue potencialmente adecuado en lugar de un enfoque quirúrgico más agresivo.

Subtema 4: ¿Cuál es el papel de la radioterapia estereotáctica corporal en el tratamiento de LRRC?

La radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) ha surgido como un método no invasivo para proporcionar una supervivencia local duradera para los pacientes con LRRC irresecable que involucra los ganglios linfáticos pélvicos. Los datos que respaldan la SBRT en este entorno se basan en su totalidad en pequeñas series retrospectivas, con estudios seleccionados presentados en la Tabla 3.^[94], ^[95], ^[96], ^[97], ^[98], ^[99] Johnstone y colaboradores informaron sobre la serie más grande, que consistió en 69 pacientes con LRRC que habían recibido RT pélvica previa, con la recurrencia pélvica que no era adecuada para la resección quirúrgica o el paciente se negó a la cirugía.^[96] La mayoría de los pacientes habían recibido dosis previas de RT de 45-54 Gy en 25-30 fracciones a la pelvis, y el 86% de las recurrencias estaban en los ganglios linfáticos pélvicos. Los pacientes fueron tratados con 30 Gy en cinco fracciones. La supervivencia libre de progresión y la supervivencia global medias fueron de 12,1 y 38,7 meses, respectivamente. De los 24 pacientes que murieron, 14 muertes fueron atribuibles a las consecuencias de la recurrencia local. En otra cohorte, de Smith y colaboradores, 30 pacientes con una recurrencia local inoperable, ubicada principalmente en los ganglios linfáticos pélvicos, fueron tratados con SBRT a 30 Gy en cinco fracciones.^[98] La supervivencia libre de progresión y la supervivencia global medias fueron de 12,1 y 28,3 meses, respectivamente. Ningún paciente experimentó toxicidad aguda de grado 3, y un paciente experimentó toxicidad tardía de grado 3. Estudios unicéntricos más pequeños informan tasas favorables de supervivencia local, con tasas a 1 año del 90%-100% y bajas tasas de toxicidad de grado 3/4.^[94], ^[95], ^[97] La dosis óptima de SBRT y la fraccionación para tratar la enfermedad recurrente pélvica para equilibrar la toxicidad y la supervivencia local son actualmente desconocidas. Se ha propuesto la dosificación isotóxica, donde la dosis de prescripción se aumenta hasta que alcanza una restricción máxima predeterminada del órgano en riesgo, teniendo en cuenta la RT previa, y se ha demostrado que es factible.^[99] Sin embargo, la utilidad clínica de dicho enfoque no se ha demostrado hasta la fecha.

Subtema 5: ¿Cuál es el papel de la braquiterapia en el tratamiento de LRRC?

La braquiterapia es otro método por el cual se pueden administrar altas dosis de RT al área de recurrencia al tiempo que se minimiza la dosis a los tejidos normales adyacentes, que a menudo han recibido RT previa. Tanto la braquiterapia de baja dosis (LDR) como la braquiterapia de alta dosis (HDR) se han informado como opciones de tratamiento potencialmente eficaces para pacientes con LRRC.^[100], ^[101], ^[102], ^[103], ^[104], ^[105] La braquiterapia LDR tiene la ventaja de ampliar potencialmente el índice terapéutico al permitir la reparación de daños subletales en los tejidos normales, mientras que la HDR permite el modelado de la dosis.

Informe de una serie retrospectiva sobre la utilidad de la braquiterapia intersticial de baja tasa de dosis (LDR) como opción de rescate para pacientes con recurrencia local del cáncer colorrectal (LRRC).^[100], ^[103] En una amplia serie de China, 101 pacientes con LRRC (88% previamente tratados con RT) recibieron implantes de semillas de yodo-125 guiados por TC.^[100] La mediana de supervivencia libre de enfermedad (LC) y supervivencia global (OS) fue de 10 y 20,8 meses, respectivamente, y el 9% de los pacientes experimentaron un evento adverso de grado ≥3. Bishop et al. informaron sobre la experiencia de un solo centro de 20 pacientes con cáncer anorrectal recurrente localmente (85% rectal) tratados con braquiterapia intersticial en el MD Anderson Cancer Center.^[103] Las tasas de LC y OS a 1 año fueron del 80% y 95%, respectivamente, y el 54% de los pacientes experimentaron una paliación a largo plazo de los síntomas relacionados con su recurrencia. Un paciente experimentó una complicación tardía de grado 3. En uno de los pocos estudios prospectivos, Shi et al. realizaron un estudio de fase 2 que incluyó a 57 pacientes con LRRC que habían recibido hasta una línea previa de quimioterapia (que no contenía irinotecán) y que fueron aleatorizados para recibir 5-FU, irinotecán y leucovorina (FOLFIRI) solos o con la adición de braquiterapia LDR 1 semana antes de FOLFIRI.^[106] La braquiterapia consistió en semillas de yodo-125 colocadas bajo guía de TC con una dosis prescrita de 120 Gy. En un seguimiento medio de 30 meses, el punto final primario del estudio, el tiempo de LC, fue estadísticamente significativo a favor del grupo de braquiterapia más quimioterapia (mediana, 12 frente a 4 meses; p < .001). De manera similar, la supervivencia libre de progresión (PFS) favoreció al grupo de braquiterapia más quimioterapia (10 frente a 4 meses; p < .001), así como la OS a 2 años (49,8% frente a 20,1%; p = .0464). No hubo diferencias en las toxicidades relacionadas con el tratamiento entre los grupos.

También se ha informado sobre el uso de braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR) para el tratamiento de LRRC, predominantemente en series retrospectivas.^[101], ^[102] Kolotas et al. informaron sobre una cohorte de 38 pacientes con LRRC en Alemania tratados con braquiterapia HDR guiada por TC o intraoperatoria.^[102] La mediana de OS fue de 15 meses, y el 72% de las muertes estuvieron relacionadas con metástasis a distancia. Se informó sobre la paliación del dolor en el 90% de los pacientes, con una duración mediana de 5 meses. En una serie del University of Southern California, 27 pacientes con LRRC irresecable se sometieron a una cirugía de reducción de masa seguida de braquiterapia HDR a la enfermedad residual, recibiendo una dosis de 12 a 25 Gy en tres a cinco fracciones.^[101] Se observaron recurrencias en el 67% de los pacientes, con un tiempo medio hasta la recurrencia de 11,3 meses. En última instancia, nueve pacientes no presentaron evidencia de enfermedad a largo plazo. Las complicaciones relacionadas con el tratamiento ocurrieron en el 19% de los pacientes.

Subtema 1: ¿Cuál es el papel de la RT para pacientes con LRRC sin RT previa?

A diferencia de la situación de novo, no existen datos aleatorizados que demuestren los posibles beneficios de la RT neoadyuvante para pacientes con LRRC sin RT previa. Sin embargo, los datos limitados disponibles sugieren que este es un grupo de pacientes en el que se debe considerar seriamente la RT neoadyuvante, dado el control subóptimo de la enfermedad con la cirugía sola. Esto se ilustra aún más en el ensayo de fase 2 CAPIRI-IMRT, que incluyó a 71 pacientes con LRRC sin antecedentes de RT pélvica.^[49] Los pacientes recibieron RT pélvica con una dosis total de 45 Gy, seguida de un refuerzo de 10 a 16 Gy para una dosis total de 55 a 61 Gy en 30 a 33 fracciones con capecitabina e irinotecán semanales, seguidos de quimioterapia de mantenimiento. El punto final primario del estudio fue la tasa de respuesta local. La tasa de respuesta local general fue del 47% a los 3 meses, y el 20% de los pacientes finalmente se sometieron a una resección quirúrgica. Las tasas acumulativas de PFS local a 1 y 3 años después de la finalización de la quimiorradioterapia (QRT) fueron del 74% y del 34%, respectivamente, con una OS a 3 años del 59%.

Varios estudios retrospectivos también investigaron el posible papel de la RT para LRRC. Alberda et al. investigaron los resultados de los pacientes con LRRC susceptibles de resección comparando a aquellos que recibieron RT neoadyuvante con aquellos que no la recibieron para el tumor primario.^[50] Ambos grupos de pacientes recibieron tratamiento multimodal para la recurrencia, incluida la RT (44,6 a 52 Gy en 19 a 28 fracciones para aquellos sin antecedentes de RT; 27 a 30 Gy en 15 a 18 fracciones para la reirradiación), a menudo con quimioterapia concurrente y radioterapia intraoperatoria (IORT) para pacientes con márgenes cercanos o positivos. A pesar de una mayor proporción de pacientes con enfermedad en estadio I/II inicial en el grupo de cirugía inicial (58% frente a 46%), no hubo una diferencia significativa en la OS a 5 años (28% frente a 43%; p = .81), la supervivencia libre de recurrencia (55% frente a 48%; p = .5) o la supervivencia libre de enfermedad (DFS) (27% frente a 40%; p = .59) entre los pacientes que fueron tratados con cirugía inicial y aquellos que recibieron RT neoadyuvante, respectivamente. Tanaka et al. informaron sobre 32 pacientes con LRRC tratados con cirugía sola como tratamiento primario.^[51] En el momento de la recurrencia, los pacientes recibieron RT con dosis de 39 a 74,25 Gy en 13 a 33 fracciones con radioterapia conformacional tridimensional (3DCRT), y el 63% recibió quimioterapia concurrente. Las tasas de LC a 1 y 5 años fueron del 52% y del 13%, respectivamente, y una mayor dosis biológica efectiva (BED) se asoció con tasas de LC más altas. De manera similar, las tasas de OS a 1 y 5 años fueron del 83% y del 23%, respectivamente, y hubo una tendencia hacia una mayor OS con una BED más alta.

Debido a los resultados adversos en este grupo de pacientes y las dificultades para lograr una resección con márgenes negativos en la recurrencia, también se ha investigado la RT con iones de carbono como una posible terapia definitiva. Yamada et al. realizaron un estudio de fase 1/2 que incluyó a 180 pacientes con LRRC (incluidos 186 lesiones) sin antecedentes de RT pélvica.^[52] Los pacientes fueron tratados con un régimen de 16 fracciones en 4 semanas con dosis de 67,2 a 73,6 Gy de efectividad biológica relativa (RBE). Las cirugías al tumor primario se dividieron equitativamente entre las resecciones bajoanteriores y abdominoperineales. En la parte de fase 1 del ensayo, no se observó toxicidad aguda de grado >3 a la dosis más alta, 73,6 Gy RBE, y esta dosis se seleccionó para la parte de fase 2 del estudio. Las tasas de LC y OS a 5 años a 73,6 Gy RBE fueron prometedoras, del 88% y del 59%, respectivamente. El ensayo observacional prospectivo GUNMA 0801 mostró resultados similares en un grupo similar de pacientes con una dosis de 73,6 Gy RBE en 16 fracciones durante 4 días a la semana.^[53] Para los 28 pacientes inscritos, las tasas de LC y OS a 3 años fueron del 86% y del 92%, respectivamente. No se observaron toxicidades agudas de grado 3 o superior; dos pacientes desarrollaron infecciones pélvicas tardías de grado 3.

Subtema 2: ¿Cuál es el papel de la RT en pacientes previamente irradiados con LRRC?

Los pacientes con LRRC a menudo presentan síntomas importantes que pueden afectar negativamente la calidad de vida (QOL) y ser difíciles de controlar. La opción de reirradiación históricamente no se consideró debido al temor a la posible toxicidad. Sin embargo, con el advenimiento de técnicas avanzadas de planificación y administración, como la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y la terapia con partículas, la toxicidad asociada con la reirradiación se puede mitigar, y la reirradiación se considera con mayor frecuencia. Los datos que respaldan la reirradiación en este escenario clínico se limitan a varios ensayos prospectivos pequeños de un solo brazo y a varios estudios retrospectivos, que se resumen en la Tabla 1.

Mohiuddin et al. establecieron la seguridad preliminar de la reirradiación pélvica en un estudio piloto de fase 1/2 para pacientes con LRRC.^[66] En este estudio, los pacientes que previamente habían recibido dosis de RT a la pelvis que oscilaban entre 30 y 64,87 Gy (mediana, 45 Gy) recibieron 30 Gy a la pelvis posterior con campos laterales opuestos que protegían el intestino delgado y la vejiga, seguidos de un refuerzo adicional de 10 Gy a la enfermedad macroscópica en pacientes seleccionados. Los pacientes que fueron tratados con intención paliativa recibieron 1,8 Gy por fracción, mientras que los pacientes tratados preoperatoriamente recibieron 1,2 Gy por fracción administrados dos veces al día. Todos los pacientes también recibieron 5-fluorouracilo (5-FU) en infusión continua concurrente. Las dosis acumuladas de RT oscilaron entre 70,6 y 111,6 Gy. De los 17 pacientes tratados con intención preoperatoria, 15 se sometieron a una resección radical, con una OS a 2 años del 66%. Para los pacientes tratados con intención paliativa, el 87% experimentó alivio de los síntomas, y el 40% experimentó una respuesta parcial al tratamiento. La mediana de OS en esta cohorte fue de 14 meses.

Un estudio de fase 2 de Valentini et al. incluyó a 59 pacientes con LRRC (con una dosis previa de RT pélvica de 30 a 55 Gy) tratados con QRT preoperatoria que recibieron una dosis de 30 Gy en 1,2 Gy por fracción dos veces al día al volumen tumoral bruto más un margen de 4 cm, seguido de un refuerzo al volumen tumoral bruto, más un margen de 2 cm de 10,8 Gy con el mismo programa de fraccionamiento.^[19] El tratamiento se administró mediante 3DCRT, y se administró 5-FU en infusión continua concurrente. Se planeó una resección quirúrgica para 6 a 8 semanas después de la finalización de la QRT, seguida de terapia sistémica adyuvante. La mayoría de los pacientes (86%) completaron la QRT sin interrupción del tratamiento, y no se observaron toxicidades agudas de grado 4. La tasa de respuesta general fue del 44%, y el 83% de los pacientes con dolor pélvico antes del tratamiento experimentaron una mejoría de sus síntomas. Se completó la resección quirúrgica en el 51% de los pacientes, con tasas de resección R0 y R1 del 35,6% y del 5,1%, respectivamente. En un seguimiento medio de 36 meses, la LC a 5 años fue del 39% en todos los pacientes y del 69% en los pacientes que se sometieron a una resección R0. En los pacientes que se sometieron a una resección R0, la OS a 5 años fue del 67%, mientras que fue del 22% en los pacientes que no recibieron cirugía o que tuvieron una resección incompleta.

Cai et al. completaron un estudio de fase 2 que evaluó la IMRT hiperfraccionada acelerada.^[56] El estudio incluyó a 22 pacientes con LRRC con antecedentes de RT pélvica (rango de dosis, 36 a 62 Gy) tratados con RT preoperatoria a una dosis de 39 Gy en 1,3 Gy por fracción administrados dos veces al día. La cirugía o la quimioterapia posterior no fueron obligatorias en el estudio. Casi todos los pacientes (91%) completaron el curso de RT planificado según lo programado. No hubo toxicidades agudas de grado 4 y la toxicidad tardía fue infrecuente, con dos pacientes que desarrollaron diarrea crónica, un paciente con obstrucción intestinal y dos pacientes con disuria. Se observó una respuesta parcial al tratamiento en el 41% de los pacientes, y se observó un alivio completo de los síntomas en el 27% de los pacientes. Las tasas acumulativas de PFS local fueron del 67% a 1 año después de la RT, pero disminuyeron al 11% a los 2 años. La mediana de supervivencia después de la reirradiación fue de 19 meses.

Se han realizado estudios retrospectivos adicionales que han demostrado que la radioterapia hiperfraccionada en pacientes con LRRC que previamente recibieron radioterapia es segura y puede facilitar una resección con márgenes negativos. Tao et al. informaron sobre la experiencia del MD Anderson, que incluyó a 102 pacientes con LRRC tratados con reirradiación pélvica a una dosis de 30 a 45 Gy (mediana, 39 Gy) en fracciones de 1,5 Gy dos veces al día al volumen tumoral bruto con un margen de volumen objetivo de planificación de 1,5 a 2,5 cm.^[63] La mayoría de los pacientes (91%) recibieron 5-FU de forma concurrente. Se planificó un tratamiento con intención preoperatoria para 65 de los pacientes, y finalmente el 66% se sometió a resección quirúrgica con una tasa de resección R0 del 67%. También se administró radioterapia intraoperatoria (IORT) al volumen tumoral bruto con un margen de 2 a 3 cm en 22 de los pacientes que se sometieron a resección quirúrgica. La supervivencia libre de progresión local a los 3 años fue del 40%, y mayor en aquellos pacientes que se sometieron a resección quirúrgica (49% frente a 30%; p = 0,013). La supervivencia global (OS) a los 3 años fue del 39%, también mayor en los pacientes que se sometieron a resección quirúrgica (63% frente a 20%; p < 0,0001). La tasa de toxicidad tardía de grado 3/4 a los 3 años fue del 34%. Otros estudios informan sobre el uso de dosis similares de radioterapia de haz externo (EBRT) que oscilan entre 15 y 56,4 Gy, que con mayor frecuencia se administran como tratamiento hiperfraccionado al tumor primario, con un margen que a veces también incluye el espacio presacro.^[54], ^[58], ^[60], ^[61], ^[65] De manera similar a lo que informaron Tao et al., se observaron resultados más favorables en aquellos pacientes que pudieron someterse a resección quirúrgica, con Mohiuddin et al. (supervivencia global a los 5 años, 22% frente a 15%; p = 0,001) y Al-Haidari et al. (supervivencia global a los 3 años, 62% frente a 16%; p = 0,001) que informaron sobre una mejora en la supervivencia global en comparación con aquellos que recibieron únicamente reirradiación.^[54], ^[60] Aunque está sujeto a las limitaciones de los datos retrospectivos, múltiples estudios informan sobre una toxicidad tardía de grado 4 inferior al 10%.^[60], ^[61], ^[65]

El uso de radioterapia hiperfraccionada puede no siempre ser factible para los pacientes, y múltiples estudios han informado sobre el uso de una fracción diaria, generalmente a dosis de 30 a 49,2 Gy.^[54], ^[60], ^[65] Youssef et al. informaron que no hubo diferencias en la supervivencia global en función de la técnica de fraccionamiento, aunque el análisis se limitó a un pequeño número de pacientes, mientras que Mohiuddin et al. informaron sobre un aumento de la toxicidad tardía con una fracción diaria frente a dos veces al día (60% frente a 43%; p < 0,05), aunque se limitó por su uso de 3DCRT.^[60], ^[65] No se ha realizado una comparación formal de 3DCRT con IMRT, y dicho estudio prospectivo no es factible. Aunque muchos de los estudios informan que 3DCRT es seguro y factible, se debe utilizar IMRT para limitar la dosis a los órganos normales adyacentes.

Dada la dosis de radioterapia que reciben los órganos adyacentes en riesgo con el ciclo de tratamiento inicial para el cáncer de recto, la terapia con partículas también es una consideración, dada su superior conformación de la dosis y su potencial para reducir las dosis en los tejidos normales adyacentes.^[67] Para la terapia con haz de protones, se han informado los resultados iniciales de toxicidad aguda y calidad de vida del ensayo de fase 2 RERAD II de un solo brazo.^[68] Este informe inicial incluyó los resultados de los primeros 25 pacientes con LRRC con radioterapia pélvica previa tratados con terapia de protones modulada en intensidad con dosis escalonadas, con dosis de 55 Gy en 44 fracciones como tratamiento neoadyuvante o de 57,5 a 65 Gy en 46 a 52 fracciones administradas una vez al día como tratamiento definitivo, ambos con capecitabina concomitante. Se informó de íleo de grado 3 en dos pacientes, pero no se informaron toxicidades de grado ≥4. Los resultados informados por los pacientes mostraron puntuaciones globales de salud en gran medida estables durante y después del tratamiento. Los datos de resultados con terapia de protones se limitan en gran medida a revisiones retrospectivas de un solo centro.^[59], ^[62], ^[69] Koroulakis et al. informaron sobre 28 pacientes tratados con reirradiación con haz de protones a dosis de 16 a 60 Gy.^[59] La tasa de toxicidad aguda de grado 3 fue del 11%, sin eventos agudos de grado ≥4. Hubo un evento tardío de grado 5 en un paciente con antecedentes de lesión relacionada con la radioterapia. Las tasas de supervivencia libre de progresión local y supervivencia global a 1 año fueron del 34% y del 82%, respectivamente.

La radioterapia con iones de carbono también ha demostrado ser una terapia eficaz para los pacientes con LRRC, dada su mayor capacidad de transferencia de energía lineal en comparación con otras modalidades de radioterapia. En el contexto de la reirradiación, los datos actuales consisten en gran medida en estudios retrospectivos.^[55], ^[57], ^[64], ^[70] En una de las series más grandes, Yamada et al. informaron sobre 77 pacientes con LRRC tratados con radioterapia con iones de carbono que recibieron una dosis de 70,4 Gy RBE administrada en 16 fracciones durante 4 semanas sin resección posterior.^[64] No se observaron toxicidades agudas o tardías de grado ≥4, con toxicidades agudas y tardías de grado 3 en el 10% y el 21% de los pacientes, respectivamente. A los 5 años, la tasa de control local fue del 62%, con una supervivencia global a los 5 años del 38%. Cai et al. informaron sobre radioterapia con iones de carbono (48 a 75,6 Gy RBE) para 25 pacientes con LRRC irresecable, con el 68% de los pacientes que recibieron radioterapia pélvica previa.^[57] Nuevamente, no se observó toxicidad de grado ≥4, y no se observó toxicidad aguda mayor que grado 2. El control local y la supervivencia global a los 2 años fueron del 72% y del 65%, respectivamente. Chung et al. y Jeans et al. realizaron estudios de comparación retrospectivos de radioterapia con iones de carbono con reirradiación basada en fotones en pacientes con LRRC con radioterapia previa.^[71], ^[72] Reconociendo las limitaciones de dichos estudios, el tratamiento con radioterapia con iones de carbono se asoció con mejores resultados y menores tasas de toxicidad.

Aunque el beneficio de la reirradiación en pacientes con LRRC aún no se ha demostrado en un ensayo prospectivo, los datos disponibles en la actualidad, en gran medida retrospectivos, destacan su utilidad. Para los pacientes con recurrencias sintomáticas, la reirradiación es eficaz para el alivio de los síntomas, con una mejora de los síntomas en hasta el 80% de los pacientes.^[19], ^[61], ^[65] Para los pacientes con enfermedad potencialmente resecable, múltiples estudios demuestran el papel que puede desempeñar la reirradiación para facilitar una resección R0, que es clave para la supervivencia a largo plazo. Bosman et al. en el Hospital Catharina compararon los resultados de los pacientes con LRRC tratados con reirradiación (la mayoría recibiendo 30 Gy con un refuerzo de IORT de 10 a 15 Gy) con aquellos que no lo hicieron.^[42] En los pacientes reirradiados, el 56% logró una resección R0, el 38% logró una resección R1 y el 6% logró una resección R2, en comparación con el 42%, el 25% y el 33% que completaron una resección R0, R1 y R2, respectivamente, en el grupo sin radioterapia preoperatoria (p < 0,001). Como se anticipó, el estado del margen de resección fue un predictor independiente de mejores resultados, incluida la supervivencia libre de metástasis a distancia y la supervivencia global. En un análisis agrupado entre el Hospital Catharina y la Clínica Mayo que investigó los resultados de los pacientes que recibieron tratamiento multimodal para LRRC, la tasa de resección R0 fue de solo el 26% para los pacientes que no recibieron tratamiento preoperatorio, en comparación con el 43%-50% para aquellos que recibieron reirradiación preoperatoria.^[22] De manera similar, en un análisis retrospectivo del Registro del Cáncer de Noruega, los pacientes con LRRC que recibieron reirradiación antes de la cirugía tuvieron los mejores resultados de supervivencia, con una supervivencia global a los 3 años del 50% en comparación con el 35% de aquellos que no recibieron reirradiación.^[41]

Subtema 3: ¿Cuál es el papel de la terapia intraoperatoria en el tratamiento del LRRC?

Para los pacientes con LRRC, completar una resección quirúrgica R0 sigue siendo uno de los factores pronósticos más importantes tanto para la recurrencia como para la supervivencia global.^[73], ^[74], ^[75] La capacidad de completar una resección R0 depende en gran medida de la ubicación anatómica de la recurrencia. Las recurrencias perianastomóticas o intraluminales se asocian con tasas más altas de resección R0 y mejores resultados en comparación con otras ubicaciones anatómicas en la pelvis.^[23], ^[76], ^[77], ^[78] Aunque la resección quirúrgica repetida ya es un desafío debido a la pérdida de planos quirúrgicos y la fibrosis de la radioterapia previa, las recurrencias extraluminales son particularmente desafiantes para lograr una resección R0 debido a la posible afectación de estructuras anteriores o posteriores, incluidas la vejiga, la vagina, el hueso pélvico y los nervios sacros. Dadas las dificultades para lograr una resección R0 en este grupo de pacientes y la relativa radiosensibilidad de los órganos adyacentes que limita la dosis de reirradiación, la IORT presenta una oportunidad para administrar altas dosis dirigidas de radioterapia a las áreas con mayor riesgo de recurrencia al tiempo que se desplazan los órganos radiosensibles adyacentes, como el intestino delgado. La IORT se puede administrar con electrones (IOERT) o como braquiterapia de alta dosis (HDR), con ventajas de cada enfoque, que incluyen una configuración y un tiempo de tratamiento más rápidos con electrones en comparación con una distribución de dosis más homogénea para superficies irregulares con braquiterapia HDR.^[79] Los resultados oncológicos a largo plazo de IOERT frente a braquiterapia HDR para el tratamiento de pacientes con LRRC fueron investigados retrospectivamente por Voogt et al. y no mostraron diferencias en la supervivencia global entre los dos, sino más bien una asociación con una mejor supervivencia libre de recurrencia local con braquiterapia HDR a expensas de posiblemente más complicaciones postoperatorias mayores.^[79] Los datos que respaldan la utilidad de la IORT para los pacientes con LRRC se limitan en gran medida a estudios retrospectivos con datos prospectivos limitados hasta la fecha.^[20], ^[21], ^[22], ^[23], ^[79], ^[80], ^[81], ^[82], ^[83], ^[84], ^[85], ^[86], ^[87], ^[88], ^[89], ^[90], ^[91] Se resumen algunos estudios en la Tabla 2.

Tan et al. realizaron un estudio prospectivo de un solo brazo en el Centro Oncológico Peter MacCallum que incluyó a 30 pacientes con cáncer de recto localmente avanzado (15%) o recurrente (85%).^[90] De los 26 pacientes con LRRC, seis tenían antecedentes de radioterapia pélvica previa y completaron la reirradiación a una dosis media de 45 Gy. La IORT se administró con éxito al 90% de los pacientes mediante braquiterapia HDR, con una dosis de 10 Gy administrada al lecho tumoral. Todos los pacientes completaron la resección quirúrgica planificada. Se logró una resección R0 en el 70% de los pacientes, mientras que el 22% y el 7% de los pacientes se sometieron a una resección R1 y R2, respectivamente. En un seguimiento medio de 3,5 años, las tasas de supervivencia libre de recurrencia local, supervivencia libre de fracaso y supervivencia global a los 2,5 años fueron del 68%, 37% y 82%, respectivamente. Las tasas de recurrencia local no se correlacionaron con el estado del margen quirúrgico, lo que sugiere un posible beneficio de la IORT en pacientes que se sometieron a una resección R1 o R2, aunque el número fue pequeño, lo que posiblemente limitó los resultados. Se observaron toxicidades agudas o tardías de grado 3 o 4 en el 37% de los pacientes.

Una serie de grandes series retrospectivas destacan el posible beneficio de la IORT en pacientes con LRRC. La serie más grande de la Clínica Mayo incluye a 607 pacientes con cáncer colorrectal recurrente que recibieron IOERT como parte de un tratamiento de rescate.^[21] De los 607 pacientes, 427 tenían un tumor primario de recto y 41 pacientes habían recibido radioterapia previa. Se administró EBRT en el 96% de los pacientes, la mayoría antes de la cirugía (dosis media, 27,5 Gy). El estado del margen quirúrgico fue R0 en el 37%, R1 en el 37% y R2 en el 26% de los pacientes. La dosis media de IORT fue de 15 Gy. Las tasas de recurrencia local y supervivencia global a los 5 años fueron del 28% y del 30%, respectivamente. La toxicidad ≥3 parcialmente atribuible a la IORT fue del 11%. Una serie del Hospital Catharina incluyó a 147 pacientes con LRRC tratados con radioterapia neoadyuvante e IORT en el momento de la resección quirúrgica.^[20] Las tasas de control local y supervivencia global a los 5 años informadas fueron del 54% y del 32%, respectivamente. La Clínica Mayo y el Hospital Catharina también realizaron un análisis agrupado que incluyó a 565 pacientes que recibieron tratamiento multimodal, incluida la IOERT, que informó una supervivencia global a los 5 años del 33% y una tasa de recurrencia local a los 5 años del 45%.^[22] Los tiempos de espera más cortos entre la finalización de la radioterapia preoperatoria y la IORT se asociaron con un menor riesgo de recurrencia local. Tanto en las series de la Clínica Mayo como del Hospital Catharina, así como en el análisis agrupado, lograr una resección R0 se asoció con una mejor supervivencia global. Otras grandes series informan resultados similares con la adición de IORT como parte del tratamiento multimodal de pacientes con LRRC, con tasas de control local a los 5 años del 39% al 56% y una supervivencia global a los 5 años que oscila entre el 23% y el 56%.^[80], ^[82], ^[83], ^[88]

Los estudios comparativos que destacan los posibles beneficios de la IORT son limitados tanto en número como en alcance, dado que los datos actuales se limitan a estudios retrospectivos con heterogeneidad en el tratamiento previo y en el momento de la recurrencia. Un estudio anterior del Mayo Clinic, realizado por Suzuki et al., informó sobre los resultados de 106 pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica paliativa, y 42 de estos pacientes recibieron IORT a una dosis media de 15 Gy para aquellos con enfermedad residual microscópica y 20 Gy para aquellos con enfermedad residual macroscópica.^[13] Además, 41 de los pacientes tratados con IORT recibieron radioterapia externa adyuvante (RTE), con un 90% recibiendo 45 Gy o más, mientras que el 55% del grupo que no recibió IORT recibió RTE. La administración de IORT se asoció con una mejora en el control local (CL) y la supervivencia global (SG). De manera similar, Valentini et al. y Kishan et al. han informado sobre la posible asociación de la IORT con una mejora en el CL y la SG.^[84], ^[92] Dada la importancia del estado del margen de resección, los datos también respaldan el uso de la IORT para reducir el riesgo de recurrencia local asociado con una resección R1. Hyngstrom et al. informaron sobre una cohorte de 100 pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado o recurrente tratados con IORT.^[83] Los pacientes recibieron radioterapia preoperatoria (50,4 Gy si no había antecedentes de radioterapia previa, o 39 Gy si había antecedentes de radioterapia previa), y la IORT se administró mediante braquiterapia HDR con una dosis media de 12,5 Gy. Una resección R1 no se asoció con un peor CL (p = 0,316) o SG (p = 0,109). Un estudio del Mayo Clinic también examinó la utilidad de la re-resección de márgenes microscópicamente positivos en las secciones intraoperatorias congeladas en pacientes con cáncer colorrectal localmente recurrente (CCLCR) tratados con quimioterapia neoadyuvante, quimiorradioterapia (QRT) e IORT en el momento de la resección.^[93] Los resultados del estudio mostraron que no hubo diferencias en la SG o la recurrencia local en los pacientes con una resección R1 que se convirtió en R0 después de la re-resección en comparación con aquellos pacientes con una resección R1 que permanecieron R1 después de la re-resección, lo que destaca que el tratamiento con IORT fue potencialmente adecuado en lugar de un enfoque quirúrgico más agresivo.

Subtema 4: ¿Cuál es el papel de la radioterapia estereotáctica de cuerpo (RSEC) en el tratamiento del CCLCR?

La radioterapia estereotáctica de cuerpo (RSEC) ha surgido como un método no invasivo para proporcionar un control local duradero para los pacientes con CCLCR irresecable que involucra los ganglios linfáticos pélvicos. Los datos que respaldan la RSEC en este contexto se basan enteramente en pequeñas series retrospectivas, con estudios seleccionados presentados en la Tabla 3.^[94], ^[95], ^[96], ^[97], ^[98], ^[99] Johnstone et al. informaron sobre la serie más grande, que consistió en 69 pacientes con CCLCR que habían recibido radioterapia pélvica previa, con la recurrencia pélvica que no era adecuada para la resección quirúrgica o el paciente se negó a la cirugía.^[96] La mayoría de los pacientes habían recibido dosis previas de radioterapia de 45-54 Gy en 25-30 fracciones a la pelvis, y el 86% de las recurrencias se encontraban en los ganglios linfáticos pélvicos. Los pacientes fueron tratados con 30 Gy en cinco fracciones. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) y la SG fueron de 12,1 y 38,7 meses, respectivamente. De los 24 pacientes que murieron, 14 muertes fueron atribuibles a las consecuencias de la recurrencia local. En otra cohorte, de Smith et al., 30 pacientes con una recurrencia local inoperable, ubicada principalmente en los ganglios linfáticos pélvicos, fueron tratados con RSEC a 30 Gy en cinco fracciones.^[98] La mediana de la SLP y la SG fueron de 12,1 y 28,3 meses, respectivamente. Ningún paciente experimentó toxicidad aguda de grado 3, y un paciente experimentó toxicidad tardía de grado 3. Estudios similares, más pequeños y de un solo centro, informan tasas favorables de CL, con tasas de 1 año del 90% al 100% y bajas tasas de toxicidad de grado 3/4.^[94], ^[95], ^[97] La dosis óptima de RSEC y la fraccionación para tratar la enfermedad pélvica recurrente para equilibrar la toxicidad y el CL son actualmente desconocidas. Se ha propuesto la dosificación isotóxica, donde la dosis de prescripción se aumenta hasta que alcanza una restricción máxima predeterminada del órgano en riesgo, teniendo en cuenta la radioterapia previa, y se ha demostrado que es factible.^[99] Sin embargo, la utilidad clínica de dicho enfoque no se ha demostrado hasta la fecha.

Subtema 5: ¿Cuál es el papel de la braquiterapia en el tratamiento del CCLCR?

La braquiterapia es otro método mediante el cual se pueden administrar altas dosis de radioterapia al área de recurrencia, minimizando al mismo tiempo la dosis a los tejidos normales adyacentes, que a menudo han recibido radioterapia previa. Tanto la braquiterapia de baja dosis (LDR) como la braquiterapia de alta dosis (HDR) se han informado como opciones de tratamiento potencialmente eficaces para pacientes con CCLCR.^[100], ^[101], ^[102], ^[103], ^[104], ^[105] La braquiterapia LDR tiene la ventaja de ampliar potencialmente el índice terapéutico al permitir la reparación de daños subletales en los tejidos normales, mientras que la HDR permite el modelado de la dosis.

Las series retrospectivas informan sobre la utilidad de la braquiterapia intersticial LDR como una opción de rescate para pacientes con CCLCR.^[100], ^[103] En una gran serie de China, 101 pacientes con CCLCR (88% tratados previamente con radioterapia) fueron tratados con implantes de 125I guiados por TC.^[100] La mediana del CL y la SG fueron de 10 y 20,8 meses, respectivamente, con un 9% de los pacientes que experimentaron un evento adverso de grado ≥3. Bishop et al. informaron sobre la experiencia de un solo centro de 20 pacientes con cáncer anorrectal localmente recurrente (85% rectal) tratados con braquiterapia intersticial en el MD Anderson Cancer Center.^[103] Las tasas de 1 año de CL y SG fueron del 80% y 95%, respectivamente, con un 54% de los pacientes que experimentaron una paliación a largo plazo de los síntomas relacionados con su recurrencia. Un paciente experimentó una complicación tardía de grado 3. En uno de los pocos estudios prospectivos, Shi et al. realizaron un estudio de fase 2 que incluyó a 57 pacientes con CCLCR que habían recibido hasta una línea previa de quimioterapia (que no contenía irinotecán) que fueron aleatorizados para recibir 5-FU, irinotecán y leucovorina (FOLFIRI) solos o con la adición de braquiterapia LDR 1 semana antes de FOLFIRI.^[106] La braquiterapia consistió en semillas de 125I colocadas bajo guía de TC con una dosis prescrita de 120 Gy. En una mediana de seguimiento de 30 meses, el punto final primario del estudio, el tiempo de CL, fue estadísticamente significativo a favor del grupo de braquiterapia más quimioterapia (mediana, 12 frente a 4 meses; p < 0,001). De manera similar, la SLP favoreció al grupo de braquiterapia más quimioterapia (10 frente a 4 meses; p < 0,001), así como la SG a 2 años (49,8% frente a 20,1%; p = 0,0464). No hubo diferencias en las toxicidades relacionadas con el tratamiento entre los grupos.

También se ha informado sobre la braquiterapia HDR para el tratamiento del CCLCR, predominantemente en series retrospectivas.^[101], ^[102] Kolotas et al. informaron sobre una cohorte de 38 pacientes con CCLCR en Alemania tratados con braquiterapia HDR guiada por TC o intraoperatoria.^[102] La mediana de la SG fue de 15 meses, con un 72% de las muertes relacionadas con metástasis a distancia. La paliación del dolor se informó en el 90% de los pacientes, con una duración mediana de 5 meses. En una serie de la Universidad del Sur de California, 27 pacientes con CCLCR irresecable se sometieron a una cirugía de reducción seguida de braquiterapia HDR a la enfermedad restante, recibiendo una dosis de 12 a 25 Gy en tres a cinco fracciones.^[101] Se observaron recurrencias en el 67% de los pacientes, con un tiempo medio de recurrencia de 11,3 meses. En última instancia, nueve pacientes no mostraron evidencia de enfermedad a largo plazo. Se produjeron complicaciones relacionadas con el tratamiento en el 19% de los pacientes.

Tema 5: ¿Cuál es el papel de la terapia sistémica en el tratamiento del CCLCR?

Subtema 1: ¿Cuál es el papel de la quimioterapia en el tratamiento del CCLCR?

La quimioterapia sigue siendo un componente fundamental de la atención multidisciplinaria del CCLCR, ya sea como parte de un tratamiento multimodal con intención curativa o como una modalidad paliativa. Los objetivos de la terapia sistémica preoperatoria incluyen la citoreducción de la enfermedad macroscópica para ayudar a facilitar la resección R0, reducir el riesgo de metástasis a distancia, proporcionar una prueba del tiempo y la biología del tumor para ayudar en la selección de pacientes para un tratamiento local potencialmente mórbido y, logísticamente, proporcionar una ventana de tiempo para permitir la coordinación de los miembros del equipo quirúrgico necesarios adaptados al caso individual.

No existen ensayos aleatorizados que definan si la quimioterapia inicial, antes de la QRT, mejora los resultados oncológicos, como la SG, en pacientes que son susceptibles a una cirugía con intención curativa. Nordkamp et al. realizaron una comparación retrospectiva multicéntrica en la que una institución utilizaba rutinariamente la quimioterapia neoadyuvante antes de la QRT neoadyuvante, mientras que la otra utilizaba principalmente la QRT sola.^[107] El uso de quimioterapia neoadyuvante no se asoció con una mejora en la SG, ni tampoco se asoció con una mejora en la supervivencia libre de recurrencia local, la supervivencia libre de metástasis o la pCR.

El papel de la quimioterapia adyuvante después de la resección con intención curativa para el CCLCR tampoco está definido, dado que no se aborda bien en la literatura y no existen ensayos aleatorizados que aborden este tema. Las decisiones de tratamiento a menudo se individualizan en función del historial de la enfermedad del paciente, el tratamiento previo, el estado funcional, la recuperación quirúrgica y la extrapolación de los datos que informan sobre el manejo primario del cáncer colorrectal de alto riesgo, con la consideración de ofrecer regímenes basados en fluoropirimidinas o que contengan oxaliplatino en pacientes con histología agresiva o márgenes de resección estrechos o positivos. Sin embargo, no existen pruebas que demuestren una mejora en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) o la SG.

Para los pacientes que no son candidatos a una cirugía con intención curativa, la quimioterapia sistémica desempeña un papel paliativo centrado en aliviar los síntomas, controlar la enfermedad locorregional y prolongar la supervivencia. Banken et al. informaron sobre una cohorte de 58 pacientes que fueron tratados con terapia paliativa, ya sea con terapia sistémica, radioterapia o una combinación.^[108] Aquellos que fueron tratados con quimioterapia sola tuvieron una tasa de CL del 43%, mientras que aquellos que recibieron QRT o quimioterapia y QRT tuvieron tasas de CL del 70% y 68%, respectivamente.

Subtema 2: ¿Cuál es el régimen de quimioterapia óptimo en el tratamiento del CCLCR?

La selección de un régimen de terapia sistémica óptimo para el CCLCR requiere la integración del historial de tratamiento previo, el intervalo desde el tratamiento inicial, las características moleculares y/o biológicas de la enfermedad y la intención del tratamiento planificado. En el entorno con intención curativa, se pueden elegir regímenes de quimioterapia intensificados para maximizar la regresión tumoral antes de la cirugía, mientras que en el entorno paliativo, la terapia sistémica se alinea con los paradigmas del cáncer colorrectal metastásico con el objetivo de proporcionar alivio de los síntomas y prolongar la supervivencia.

En pacientes que no han recibido quimioterapia en la recurrencia (típicamente aquellos cuyo tratamiento inicial implicó una cirugía inicial o QRT sin terapia sistémica), las opciones de quimioterapia doble, como FOLFOX (5-FU, leucovorina y oxaliplatino) o CAPOX (capecitabina y oxaliplatino), son las opciones de primera línea preferidas, aunque también se pueden considerar las combinaciones triples, como FOLFIRINOX (5-FU, leucovorina, oxaliplatino e irinotecán). Las terapias dirigidas, incluidos los anticuerpos anti-EGFR (en la enfermedad RAS/BRAF de tipo salvaje), las terapias anti-HER2 (tumores HER2 positivos), los inhibidores de VEGF, los inhibidores de BRAF (mutación BRAF V600E) y los inhibidores de KRAS G12C, se pueden incorporar en las líneas de terapia iniciales y/o posteriores dependiendo de las características moleculares de la enfermedad del paciente individual.

Para los pacientes que han recibido previamente quimioterapia basada en oxaliplatino o fluoropirimidinas, la selección del régimen depende del intervalo libre de enfermedad y la toxicidad residual. El re-desafío con oxaliplatino se considera comúnmente cuando existe un intervalo suficiente (por ejemplo, >6 meses) entre el tratamiento inicial y la recurrencia posterior. Por el contrario, la recurrencia temprana o la neuropatía persistente generalmente favorecen un régimen alternativo, como los regímenes basados en irinotecán, como FOLFIRI.

En general, la terapia sistémica óptima para la LRRC está altamente individualizada, lo que refleja tanto la heterogeneidad de la biología de la recurrencia como la falta de ensayos prospectivos específicos para la LRRC. Sin embargo, los principios rectores son que la intensificación de la terapia puede estar justificada para maximizar la respuesta en el contexto de una enfermedad potencialmente curable, mientras que el tratamiento debe adaptarse para equilibrar la calidad de vida y el control de la enfermedad cuando la intención es paliativa.

Subtema 3: ¿Cuál es el régimen de quimioterapia óptimo cuando se combina con radioterapia concurrente en el tratamiento de la LRRC?

La quimioterapia basada en fluoropirimidinas sigue siendo el radiosensibilizador concurrente establecido en el tratamiento de pacientes con LRRC, aunque esto se basa en gran medida en datos que respaldan la práctica para el tratamiento primario. Los dos regímenes principales son la infusión continua de 5-FU y el capecitabino oral, ambos de los cuales aumentan el daño del ADN durante la radioterapia y mejoran el control tumoral local. El capecitabino a 825 mg/m² dos veces al día en los días de radioterapia o el 5-FU en infusión continua a 225 mg/m²/día en los días 1 a 5 son las estrategias de dosificación más utilizadas. ^[109], ^[110]

A pesar de la extensa investigación en el cáncer colorrectal primario, la adición de oxaliplatino a la quimiorradioterapia (QRT) basada en fluoropirimidinas no ha demostrado de manera consistente un beneficio en la supervivencia o el control local en ensayos aleatorizados, mientras que sí ha aumentado sustancialmente la toxicidad (STAR-01, ACCORD 12 y CAO/ARO/AIO-04). ^[111], ^[112], ^[113] Como resultado, los regímenes concurrentes que contienen oxaliplatino no se recomiendan para la LRRC. De manera similar, el irinotecán ha demostrado tener potencial radiosensibilizador en estudios de fase temprana, pero conlleva una toxicidad gastrointestinal sustancial y no ha demostrado un beneficio claro en la LRRC o en la enfermedad primaria.

Los agentes dirigidos, como los inhibidores de mTOR ^[114], el sorafenib ^[115], los inhibidores de VEGF ^[116], ^[117], los inhibidores de EGFR ^[118], ^[119], ^[120], ^[121] y el anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, pembrolizumab) ^[122], se han probado en combinación con radioterapia pélvica para el cáncer colorrectal primario, pero los resultados han sido negativos, con un aumento de la toxicidad y ninguna mejora clara en los resultados. La evidencia específica de LRRC es mínima, y estas combinaciones deben considerarse experimentales. Dada la mayor probabilidad de toxicidad durante la radioterapia pélvica, particularmente en el contexto de una radioterapia previa, la monoterapia con fluoropirimidinas sigue siendo el radiosensibilizador bien establecido y mejor tolerado.

En resumen, el 5-FU o el capecitabino siguen siendo la quimioterapia concurrente estándar para la QRT en la LRRC, basándose en la seguridad y eficacia comprobadas en el cáncer colorrectal primario, con décadas de experiencia clínica. Los regímenes de radiosensibilización multianálogos o dirigidos carecen de evidencia de respaldo y conllevan riesgos que superan el beneficio potencial.

Subtema 4: ¿Cuál es el papel de la inmunoterapia en el tratamiento de la LRRC?

Aunque los datos de inmunoterapia específicos de LRRC son limitados, el papel de la inmunoterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal dMMR/inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) se ha transformado drásticamente. Un estudio de fase temprana de Cercek et al. que evaluó a pacientes tratados en el momento del diagnóstico inicial de cáncer colorrectal dMMR/MSI-H demostró una tasa de respuesta completa clínica del 100% con dostarlimab (un inhibidor de PD-1). Los análisis posteriores más amplios confirmaron respuestas duraderas, con una preservación a largo plazo del esfínter y sin necesidad de QRT o cirugía en la mayoría de los pacientes. ^[123]

En el contexto metastásico, el estudio KEYNOTE-177 demostró una mejora sustancial en la supervivencia libre de progresión (SLP) con pembrolizumab de primera línea, con menos eventos adversos relacionados con el tratamiento en comparación con la quimioterapia basada en fluoropirimidinas para pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSI-H. ^[124] El ensayo CheckMate 8HW demostró además la superioridad de la SLP de nivolumab más ipilimumab en comparación con nivolumab solo en el cáncer colorrectal metastásico MSI-H. ^[125] La terapia combinada produjo tasas de respuesta del 71% en comparación con el 58% para nivolumab solo, y las respuestas fueron duraderas, con una duración mediana de la respuesta aún no alcanzada, a pesar de una mediana de seguimiento de 47 meses. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron mayores con nivolumab más ipilimumab, con eventos de grado 3/4 del 22% frente al 14%. Estos datos respaldan el uso del bloqueo de dos puntos de control en pacientes con LRRC con tumores dMMR/MSI-H, con el objetivo de maximizar la citoreducción para facilitar la cirugía posterior con intención curativa o como una estrategia en aquellos que no son candidatos a la cirugía para maximizar la respuesta de la enfermedad y la longevidad.

Aunque no existen estudios que se centren específicamente en pacientes con LRRC, los resultados del tratamiento primario y/o del entorno metastásico pueden generalizarse a aquellos con enfermedad LRRC. La inmunoterapia puede considerarse como terapia neoadyuvante para inducir la regresión tumoral y, potencialmente, ayudar a facilitar la resección. El papel de la inmunoterapia adyuvante o quimioinmunoterapia después de la cirugía de rescate R0 no se ha estudiado, pero eventualmente puede verse influenciado por los ensayos en curso de cáncer colorrectal primario que evalúan el bloqueo de PD-1 en el entorno posoperatorio.

El uso de inmunoterapia y la posterior NOM también pueden considerarse. Aunque la vigilancia sin radioterapia o cirugía está bien establecida para el cáncer colorrectal dMMR localmente avanzado primario tratado con inmunoterapia, existe una experiencia mínima con las estrategias de preservación de órganos en la LRRC. No obstante, en pacientes que no son candidatos a la cirugía o que rechazan la cirugía pélvica radical, la inmunoterapia ofrece una opción de tratamiento prometedora y potencialmente definitiva, con perfiles de toxicidad favorables y altas tasas de respuesta en el subgrupo molecular adecuado.

Para la LRRC con microsatélites estables, los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) siguen siendo relativamente ineficaces, y la investigación está en curso para explorar la selección de pacientes y las estrategias de combinación para mejorar la eficacia.

Se desarrollaron casos variantes (tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) como ejemplos para estas guías para ilustrar las aplicaciones prácticas de las recomendaciones de consenso. También se proporciona un algoritmo de tratamiento (figura 1) que ilustra un diagrama de flujo para la toma de decisiones de tratamiento para pacientes con LRRC.

Las limitaciones de este estudio incluyen la inclusión de la mayoría de los estudios retrospectivos con heterogeneidad asociada, impulsada principalmente por las altas tasas de control pélvico con la terapia neoadyuvante, lo que resulta en bajas tasas de recurrencia locorregional y series relativamente pequeñas. Algunos de los estudios también se completaron en la era anterior al desarrollo de una terapia sistémica y una radioterapia más modernas, incluidas la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y la guía de imágenes moderna. Finalmente, la extensión de la enfermedad en la recurrencia, incluida la clasificación basada en la fijación, tampoco se informó de forma rutinaria en la gran mayoría de los estudios. No obstante, la evidencia disponible indica firmemente que un enfoque multidisciplinario individualizado con una fuerte preponderancia en la consecución de una resección quirúrgica con márgenes negativos, cuando sea factible, produce los mejores resultados posibles para el paciente.

Subtema 1: ¿Cuál es el papel de la quimioterapia en el tratamiento de la LRRC?

La quimioterapia sigue siendo un componente fundamental de la atención multidisciplinaria de la LRRC, ya sea como parte de un tratamiento multimodal con intención curativa o como una modalidad paliativa. Los objetivos de la terapia sistémica preoperatoria incluyen la citoreducción de la enfermedad macroscópica para ayudar a facilitar la resección R0, reducir el riesgo de metástasis a distancia, proporcionar una prueba del tiempo y la biología del tumor para ayudar en la selección de pacientes para un tratamiento local potencialmente mórbido y, logísticamente, proporcionar una ventana de tiempo para permitir la coordinación de los miembros del equipo quirúrgico necesarios adaptados al caso individual.

No existen ensayos aleatorizados que determinen definitivamente si la quimioterapia inicial, antes de la QRT, mejora los resultados oncológicos, como la supervivencia global (SG), en pacientes que son susceptibles a una cirugía con intención curativa. Nordkamp et al. realizaron una comparación retrospectiva multicéntrica en la que una institución utilizaba rutinariamente la quimioterapia neoadyuvante antes de la QRT neoadyuvante, mientras que la otra utilizaba principalmente la QRT sola. ^[107] El uso de quimioterapia neoadyuvante no se asoció con una mejora de la SG, ni tampoco se asoció con una mejora de la supervivencia libre de recurrencia local, la supervivencia libre de metástasis o la respuesta completa patológica (RCP).

El papel de la quimioterapia adyuvante después de la resección con intención curativa para la LRRC tampoco está definido, dado que no se aborda bien en la literatura y no existen ensayos aleatorizados que aborden este tema. Las decisiones de tratamiento a menudo se individualizan en función del historial de la enfermedad del paciente, el tratamiento previo, el estado funcional, la recuperación quirúrgica y la extrapolación de los datos que respaldan el tratamiento primario del cáncer colorrectal de alto riesgo, con la consideración de ofrecer regímenes basados en fluoropirimidinas o que contengan oxaliplatino en pacientes con histología agresiva o márgenes de resección cercanos o positivos. Sin embargo, no existen pruebas que demuestren una mejora de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) o la SG.

Para los pacientes que no son candidatos a una cirugía con intención curativa, la quimioterapia sistémica desempeña un papel paliativo centrado en aliviar los síntomas, controlar la enfermedad locorregional y prolongar la supervivencia. Banken et al. informaron sobre una cohorte de 58 pacientes que fueron tratados con terapia paliativa, ya sea con terapia sistémica, radioterapia o una combinación. ^[108] Aquellos que fueron tratados con quimioterapia sola tuvieron una tasa de control local del 43%, mientras que aquellos que recibieron QRT o quimioterapia y QRT tuvieron tasas de control local del 70% y del 68%, respectivamente.

Subtema 2: ¿Cuál es el régimen de quimioterapia óptimo en el tratamiento de la LRRC?

La selección de un régimen de terapia sistémica óptimo para la LRRC requiere la integración del historial de tratamiento previo, el intervalo desde el tratamiento inicial, las características moleculares y/o biológicas de la enfermedad y la intención del tratamiento planificado. En el entorno con intención curativa, se pueden elegir regímenes de quimioterapia intensificados para maximizar la regresión tumoral antes de la cirugía, mientras que en el entorno paliativo, la terapia sistémica se alinea con los paradigmas del cáncer colorrectal metastásico con el objetivo de proporcionar alivio de los síntomas y prolongar la supervivencia.

En pacientes que no han recibido quimioterapia en la recurrencia, normalmente aquellos cuyo tratamiento inicial implicó una cirugía inicial o QRT sin terapia sistémica, las opciones de terapia sistémica doble, como FOLFOX (5-FU, leucovorina y oxaliplatino) o CAPOX (capecitabina y oxaliplatino), son las opciones de primera línea preferidas, aunque también se pueden considerar las combinaciones triples, como FOLFIRINOX (5-FU, leucovorina, oxaliplatino e irinotecán). Los agentes dirigidos, incluidos los anticuerpos anti-EGFR (en la enfermedad RAS/BRAF de tipo salvaje), las terapias anti-HER2 (tumores HER2 positivos), los inhibidores de VEGF, los inhibidores de BRAF (mutación BRAF V600E) y los inhibidores de KRAS G12C, se pueden incorporar en las líneas de terapia iniciales y/o posteriores en función de las características moleculares de la enfermedad del paciente individual.

Para los pacientes que han recibido previamente quimioterapia con oxaliplatino o fluoropirimidinas, la selección del régimen depende del intervalo libre de enfermedad y la toxicidad residual. El reintroducción de oxaliplatino se considera habitualmente cuando existe un intervalo suficiente (por ejemplo, > 6 meses) entre la terapia inicial y la recurrencia posterior. Por el contrario, la recurrencia temprana o la neuropatía persistente favorecen generalmente un régimen alternativo, como los regímenes basados en irinotecán, como FOLFIRI.

En general, la terapia sistémica óptima para la LRRC está altamente individualizada, lo que refleja tanto la heterogeneidad de la biología de la recurrencia como la falta de ensayos prospectivos específicos para la LRRC. Sin embargo, los principios rectores son que la intensificación de la terapia puede estar justificada para maximizar la respuesta en el contexto de una enfermedad potencialmente curable, mientras que el tratamiento debe adaptarse para equilibrar la calidad de vida y el control de la enfermedad cuando la intención es paliativa.

Subtema 3: ¿Cuál es el régimen de quimioterapia óptimo cuando se combina con radioterapia concurrente en el tratamiento de la LRRC?

La quimioterapia basada en fluoropirimidinas sigue siendo el tratamiento de radiosenibilización concurrente establecido en el manejo de pacientes con LRRC, aunque esto se basa en gran medida en datos que informan la práctica para el tratamiento primario. Los dos esquemas principales son la infusión continua de 5-FU y el capecitabino oral, ambos de los cuales aumentan el daño del ADN durante la RT y mejoran el control tumoral local. El capecitabino a 825 mg/m² dos veces al día durante los días de RT o el 5-FU en infusión continua a 225 mg/m²/día durante los días 1 a 5 son las estrategias de dosificación más utilizadas.^[109], ^[110]

A pesar de la extensa investigación en el cáncer colorrectal primario, la adición de oxaliplatino a la quimiorradioterapia (QRT) basada en fluoropirimidinas no ha demostrado de manera consistente un beneficio en la supervivencia o en el control local en ensayos aleatorizados, mientras que sí ha aumentado sustancialmente la toxicidad (STAR-01, ACCORD 12 y CAO/ARO/AIO-04).^[111], ^[112], ^[113] Como resultado, los esquemas de tratamiento concurrente que contienen oxaliplatino no se recomiendan para la LRRC. De manera similar, el irinotecán ha demostrado tener potencial de radiosenibilización en estudios de fase temprana, pero conlleva una toxicidad gastrointestinal sustancial y no ha demostrado un beneficio claro en la LRRC o en la enfermedad primaria.

Se han probado agentes dirigidos, como los inhibidores de mTOR,^[114] el sorafenib,^[115], los inhibidores de VEGF,^[116], ^[117], los inhibidores de EGFR,^[118], ^[119], ^[120], ^[121] y el anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, pembrolizumab)^[122] en combinación con la RT pélvica para el cáncer colorrectal primario, pero los resultados han sido negativos, con un aumento de la toxicidad y sin una mejora clara en los resultados. La evidencia específica de LRRC es mínima, y estas combinaciones deben considerarse como experimentales. Dada la mayor probabilidad de toxicidad durante la RT pélvica, particularmente en el contexto de una RT previa, la monoterapia con fluoropirimidinas sigue siendo el tratamiento de radiosenibilización mejor establecido y mejor tolerado.

En resumen, el 5-FU o el capecitabino siguen siendo la quimioterapia concurrente estándar para la QRT en la LRRC, basándose en la seguridad y eficacia comprobadas en el cáncer colorrectal primario, con décadas de experiencia clínica. Los esquemas de radiosenibilización multianálogos o dirigidos carecen de evidencia de respaldo y conllevan riesgos que superan el beneficio potencial.

Subtema 4: ¿Cuál es el papel de la inmunoterapia en el tratamiento de la LRRC?

Aunque los datos de inmunoterapia específicos de LRRC son limitados, el papel de la inmunoterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal con dMMR/inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) se ha transformado drásticamente. Un estudio de fase temprana de Cercek et al. que evaluó a pacientes tratados en el momento del diagnóstico inicial de cáncer colorrectal con dMMR/MSI-H demostró una tasa de respuesta completa clínica del 100% con dostarlimab (un inhibidor de PD-1). Los análisis posteriores más amplios confirmaron respuestas duraderas, con una preservación a largo plazo del esfínter y sin necesidad de QRT o cirugía en la mayoría de los pacientes.^[123]

En el contexto metastásico, el estudio KEYNOTE-177 demostró una mejora sustancial en la supervivencia libre de progresión (SLP) con pembrolizumab en primera línea, con menos eventos adversos relacionados con el tratamiento en comparación con la quimioterapia basada en fluoropirimidinas para pacientes con cáncer colorrectal metastásico con MSI-H.^[124] El ensayo CheckMate 8HW demostró además la superioridad de la SLP de nivolumab más ipilimumab en comparación con nivolumab solo en el cáncer colorrectal metastásico con MSI-H.^[125] La terapia combinada produjo tasas de respuesta del 71% en comparación con el 58% para nivolumab solo, y las respuestas fueron duraderas, con una duración mediana de la respuesta aún no alcanzada, a pesar de una mediana de seguimiento de 47 meses. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron mayores con nivolumab más ipilimumab, con eventos de grado 3/4 del 22% frente al 14%. Estos datos respaldan el uso de un bloqueo de dos puntos de control en pacientes con LRRC con tumores dMMR/MSI-H, con el objetivo de maximizar la citoreducción para facilitar una cirugía posterior con intención curativa o como una estrategia en aquellos que no son candidatos a la cirugía para maximizar la respuesta de la enfermedad y la longevidad.

Aunque no existen estudios que se centren específicamente en pacientes con LRRC, los resultados del tratamiento primario y/o del entorno metastásico pueden generalizarse a aquellos con enfermedad LRRC. La inmunoterapia puede considerarse como tratamiento neoadyuvante para inducir la reducción del tumor y, potencialmente, facilitar la resección. El papel de la inmunoterapia adyuvante o quimioinmunoterapia después de la cirugía de rescate R0 no se ha estudiado, pero eventualmente podría verse influenciado por los ensayos en curso de cáncer colorrectal primario que evalúan el bloqueo de PD-1 en el entorno posoperatorio.

También puede considerarse el uso de inmunoterapia y la posterior NOM (observación sin tratamiento). Aunque la vigilancia sin RT o cirugía está bien establecida para el cáncer colorrectal primario localmente avanzado con dMMR tratado con inmunoterapia, hay poca experiencia con las estrategias de preservación de órganos en la LRRC. No obstante, en pacientes que no son candidatos a la cirugía o que rechazan la cirugía pélvica radical, la inmunoterapia ofrece una opción de tratamiento prometedora y potencialmente definitiva, con perfiles de toxicidad favorables y altas tasas de respuesta en el subconjunto molecular apropiado.

Para la LRRC con microsatélites estables, los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs) siguen siendo relativamente ineficaces, y la investigación está en curso para explorar la selección de pacientes y las estrategias de combinación para mejorar la eficacia.

Se desarrollaron casos variantes (tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) como ejemplos para estas guías con el fin de ilustrar las aplicaciones prácticas de las recomendaciones de consenso. También se proporciona un algoritmo de tratamiento (Figura 1) que ilustra un diagrama de flujo para la toma de decisiones de tratamiento en pacientes con LRRC.

Las limitaciones de este estudio incluyen la inclusión de la mayoría de los estudios retrospectivos con heterogeneidad asociada, impulsada principalmente por las altas tasas de control pélvico con la terapia neoadyuvante, lo que resulta en bajas tasas de recurrencia locorregional y series relativamente pequeñas. Algunos de los estudios también se completaron en la era anterior al desarrollo de una terapia sistémica y una RT más modernas, incluidas la IMRT y la guía de imágenes moderna. Finalmente, la extensión de la enfermedad en la recurrencia, incluida la clasificación basada en la fijación, tampoco se informó de forma rutinaria en la gran mayoría de los estudios. No obstante, la evidencia disponible indica firmemente que un enfoque multidisciplinario individualizado con una fuerte preponderancia en la consecución de una resección quirúrgica con márgenes negativos, cuando sea factible, produce los mejores resultados posibles para el paciente.

RESUMEN DE LAS RECOMENDACIONES

Las decisiones de tratamiento en estas circunstancias son complejas y deben tener en cuenta los objetivos del paciente y los resultados esperados asociados con la modalidad utilizada. El panel recomienda firmemente que la RT preoperatoria ± terapia sistémica concurrente o secuencial seguida de cirugía ± IORT (para facilitar la reducción del tumor y mejorar la probabilidad de resección R0) puede ser apropiada para el caso típico con recurrencia pélvica localizada del cáncer colorrectal después de la terapia neoadyuvante total (TNT) con QRT de curso largo, quimioterapia de consolidación y cirugía sin afectación sacra en un paciente operable. El panel también recomienda que la cirugía ± IORT también puede ser apropiada en este escenario clínico; sin embargo, el régimen de RT preoperatorio es ligeramente preferible. Aunque la terapia sistémica preoperatoria sola seguida de cirugía ± IORT (sin terapia preoperatoria) también puede ser apropiada, es la opción de tratamiento menos preferida. (Variante 1) El panel recomienda firmemente que la RT preoperatoria ± terapia sistémica concurrente o secuencial seguida de cirugía ± IORT o la terapia sistémica preoperatoria sola seguida de cirugía ± IORT (para facilitar la reducción del tumor y mejorar la probabilidad de resección R0) puede ser apropiada para el caso típico con recurrencia pélvica localizada del cáncer colorrectal con afectación sacra después de la TNT con QRT de curso largo, quimioterapia de consolidación y cirugía en un paciente operable, siendo el régimen que contiene RT el enfoque de tratamiento preferido. La QRT definitiva también puede considerarse en este escenario clínico en pacientes en los que es probable que la cirugía esté asociada con una morbilidad sustancial y márgenes positivos. (Variante 2) El panel recomienda firmemente que la RT preoperatoria ± terapia sistémica concurrente o secuencial seguida de cirugía ± IORT puede ser apropiada para el caso típico con recurrencia anastomótica (única) del cáncer colorrectal después de la quimioterapia neoadyuvante y la cirugía en un paciente operable. El panel también recomienda que la terapia sistémica preoperatoria sola seguida de cirugía ± IORT y la cirugía ± IORT (sin terapia preoperatoria) también pueden ser opciones de tratamiento apropiadas en este escenario clínico, mientras que el régimen que contiene RT preoperatoria es el enfoque preferido, especialmente en un paciente que no ha recibido RT previa. (Variante 3) El panel recomienda firmemente que la cirugía ± terapia adyuvante dependiendo de la patología final suele ser apropiada para el caso típico con recurrencia luminal (única) localizada del cáncer colorrectal después de la TNT con QRT de curso largo, quimioterapia de consolidación y NOM en un paciente operable. (Variante 4) El panel recomienda firmemente que la RT preoperatoria ± terapia sistémica concurrente o secuencial seguida de cirugía ± IORT (para facilitar la reducción del tumor y mejorar la probabilidad de resección R0) puede ser apropiada para el caso típico con recurrencia aislada de los ganglios linfáticos pélvicos del cáncer colorrectal después de la TNT con QRT de curso largo, quimioterapia de consolidación y cirugía en un paciente operable. El panel también recomienda que la cirugía ± IORT también puede ser apropiada en este escenario clínico; sin embargo, el régimen que contiene RT preoperatoria es ligeramente preferible. Aunque la terapia sistémica preoperatoria sola seguida de cirugía ± IORT (sin terapia preoperatoria) también puede ser apropiada, es la opción de tratamiento menos preferida. La SBRT con intención curativa puede considerarse en pacientes con recurrencias extraluminales limitadas, y solo se consideraría en pacientes que no son candidatos a la cirugía o que rechazan la cirugía. (Variante 5) El panel recomienda firmemente que la RT preoperatoria ± terapia sistémica concurrente o secuencial seguida de cirugía ± IORT (para facilitar la reducción del tumor y mejorar la probabilidad de resección R0) suele ser apropiada para el caso típico con recurrencia pélvica local extensa del cáncer colorrectal (es decir, que invade la pared lateral de la pelvis u órganos adyacentes) después de la TNT con QRT de curso largo, quimioterapia de consolidación y cirugía en un paciente operable. (Variante 6) El panel recomienda firmemente que la inmunoterapia sola suele ser apropiada para el caso típico con recurrencia pélvica localizada después de la QRT neoadyuvante y la cirugía y la quimioterapia adyuvante con dMMR notado en el momento de la recurrencia (que no se conocía en el momento del tratamiento inicial). (Variante 7)

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES

Eric D. Miller: Redacción: borrador original; conceptualización; investigación; redacción: revisión y edición; metodología. Krishan R. Jethwa: Conceptualización; investigación; redacción: borrador original; metodología; redacción: revisión y edición. Eric Dozois: Conceptualización; investigación; redacción: borrador original; metodología; redacción: revisión y edición. Zhaohui Jin: Investigación; redacción: borrador original; redacción: revisión y edición; metodología. Gerard Abood: Validación; redacción: revisión y edición; metodología; investigación. Dmitriy Akselrod: Metodología; validación; redacción: revisión y edición; investigación. Joseph Attallah: Metodología; validación; redacción: revisión y edición; investigación. D. Chamil Codipilly: Investigación; metodología; validación; redacción: revisión y edición. Christopher J. Anker: Investigación; metodología; validación; redacción: revisión y edición. Christopher L. Hallemeier: Investigación; metodología; validación; redacción: revisión y edición. Leslie C. Hassett: Investigación; curación de datos. Timothy Kennedy: Investigación; metodología; validación; redacción: revisión y edición. Percy Lee: Investigación; metodología; validación; redacción: revisión y edición. Diane C. Ling: Investigación; metodología; validación; redacción: revisión y edición. Neil B. Newman: Investigación; metodología; validación; redacción: revisión y edición. Navesh Sharma: Investigación; metodología; validación; redacción: revisión y edición. William Small Jr.: Investigación; metodología; validación; redacción: revisión y edición. Leila Tchelebi: Investigación; metodología; validación; redacción: revisión y edición. Suzanne Russo: Conceptualización; investigación; redacción: borrador original; metodología; validación; redacción: revisión y edición; administración del proyecto; supervisión.

DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES

Se requirió que todos los miembros del panel declararan todos los conflictos de intereses de los últimos 36 meses antes de comenzar a trabajar en este documento. Estos formularios completos de divulgación se conservan de forma permanente en la American Radium Society (ARS). El Comité Directivo de Criterios de Uso Adecuado de la ARS revisó las divulgaciones con el presidente y copresidente de este documento y aprobó la participación de los miembros del panel antes de comenzar el desarrollo de este trabajo. Las divulgaciones potencialmente relevantes para el contenido de esta guía son las siguientes. Eric D. Miller informa que participa en una junta de supervisión de seguridad de datos para Akamis Bio. Krishan R. Jethwa informa que recibe honorarios de RadOncQuestions.com LLC. Zhaohui Jin informa que recibe subvenciones de Lilly, GlaxoSmithKline, Daiichi Sankyo/AstraZeneca, Exelixis y Elevar. Joseph Attallah informa que recibe honorarios por consultoría de Aptitude Health, Curio Science, GLG, Targeted Oncology y ZoomRx. Percy Lee informa que recibe honorarios de Varian Medical Systems, ViewRay y AstraZeneca; honorarios por consultoría de Varian Medical Systems, ViewRay, AstraZeneca, Genentech, Johnson & Johnson, Roche y la RTOG Foundation; y apoyo para asistir a reuniones/viajes de la Radiosurgery Society. William Small Jr. informa que recibe honorarios personales de Carl Zeiss Meditec, honorarios por consultoría de GlaxoSmithKline y apoyo para asistir a reuniones/viajes de la American College of Radiology, NRG Oncology y Carl Zeiss Meditec; que participa en una junta de supervisión de seguridad de datos para Novocure; y que posee acciones de XpediteMD. Los demás autores declaran no tener conflictos de intereses.