Nanoagonista dirigido a base de zinc, con respuesta dual a TME/NIR, para la amplificación multimodal de la inmunoterapia contra el cáncer mediada por STING.

La activación precisa de la vía cGAS-STING para una inmunoterapia tumoral eficaz sigue siendo un desafío importante debido a la complejidad de las respuestas inmunitarias y las limitaciones del microambiente tumoral (TME). En el presente estudio, se desarrolló un nanoagonista multifuncional, cRGD-PDA/ZIF8@ICG/TPT (cDZ@IP), para lograr una activación sinérgica multimodal de la vía STING impulsada por nanomoléculas y mejorar el reconocimiento inmunitario. El agonista combina un péptido cRGD dirigido, un marco de imidazolato de zeolita-8 recubierto con polidopamina, con el fotosensibilizador verde de indocianina y el fármaco quimioterapéutico topotecán. Tras la irradiación con láser de infrarrojo cercano, cDZ@IP se degrada dentro del TME, generando altos niveles de especies reactivas de oxígeno, induciendo estrés mitocondrial y liberando ADN mitocondrial endógeno.

Además, el topotecán aumenta la acumulación de daños en el ADN al inhibir la reparación del ADN nuclear. El Zn2+ liberado del agonista amplifica aún más la activación de la vía cGAS-STING, asegurando así una respuesta inmunitaria robusta. La terapia fototérmica suave inducida promueve la iniciación de la inmunidad antitumoral, al tiempo que mejora la eficacia del bloqueo de los puntos de control inmunitario. Los estudios in vivo muestran que cDZ@IP inhibe significativamente el crecimiento del tumor primario y distante y previene la metástasis pulmonar, lo que proporciona una estrategia prometedora para la inmunoterapia contra el cáncer dirigida a la vía STING.