La inmunoterapia contra el cáncer ha transformado el tratamiento del cáncer; sin embargo, las respuestas duraderas siguen siendo limitadas por las poblaciones mieloides supresoras dentro del microambiente tumoral. El receptor inmunoglobulínico tipo leucocito B4 (LILRB4/ILT3) es un nuevo punto de control inmunitario mieloide implicado en la evasión inmune y la resistencia a la inmunoterapia, aunque la focalización de ILT3 con moléculas pequeñas sigue siendo en gran medida inexplorada. Aquí, presentamos el descubrimiento de moduladores de ILT3 de moléculas pequeñas identificados mediante una plataforma de cribado basada en Dianthus que utiliza el cambio de intensidad relacionado con la temperatura (TRIC). El cribado de una biblioteca de Enamine de 8.961 compuestos identificó múltiples ligandos directos de ILT3, y el compuesto principal ICB-7 demostró una unión de alta afinidad al ILT3 humano recombinante mediante termoforesis a microescala y un robusto compromiso del objetivo celular en los ensayos CETSA.
El acoplamiento molecular y las simulaciones de dinámica molecular revelaron un bolsillo de unión hidrofóbico estable dentro del dominio D2 de ILT3. A nivel funcional, ICB-7 interrumpió la interacción ILT3-SCG2 e inhibió la señalización descendente de SHP1, SHP2 y STAT3. En modelos de cocultivo de cáncer colorrectal y leucemia mieloide aguda derivados de pacientes, ICB-7 mejoró la actividad de las células T citotóxicas y redujo la viabilidad de las células tumorales. El compuesto también demostró propiedades farmacocinéticas y de seguridad favorables, junto con una eficacia antitumoral significativa en el modelo de carcinoma colorrectal sinérgico CT26.
En conjunto, estos hallazgos establecen ILT3 como un objetivo viable para la inmunomodulación con moléculas pequeñas y respaldan la focalización farmacológica de los puntos de control mieloides supresores como una prometedora estrategia de inmunoterapia contra el cáncer.
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