Vesículas extracelulares de CAR T cargadas con heparanasa remodelan el microambiente tumoral del cáncer colorrectal y potencian la inmunidad antitumoral de las células T.

La terapia con células T receptor de antígeno quimérico (CAR) ha demostrado ser prometedora en tumores sólidos, pero su eficacia está limitada por la densa matriz extracelular (MEC) que bloquea la entrada de las células T. Hemos diseñado células T CAR dirigidas contra la mesotelina para que expresen heparanasa (HPSE) fusionada con el dominio truncado pX del virus de la hepatitis A (pX-Δ1-30), lo que permite la expresión superficial de HPSE en vesículas extracelulares para la degradación localizada y dependiente del pH de la MEC dentro del microambiente tumoral ácido, al tiempo que se limita la exposición sistémica. Las células T CAR HPSE-pX-Δ1-30 (denominadas células T CAR HPSE) penetraron en los modelos de MEC casi cuatro veces más eficazmente que las células T CAR estándar. También expresaron más ligando de apoptosis relacionado con el TNF (TRAIL), ligando de Fas (FasL) y perforina, lo que condujo a una mayor destrucción tumoral en modelos de cáncer colorrectal 2D y 3D.

Las vesículas extracelulares (VE) derivadas de las células T CAR HPSE-pX-Δ1-30 conservaron los receptores CAR y de quimiocinas (CCR5/CCR7), transportaron ligandos apoptóticos y fueron absorbidas eficazmente por las células tumorales y las células T. La exposición a las VE promovió la proliferación de las células T, la expresión de CCR5 y la formación de memoria central/similar a células madre, al tiempo que redujo PD-1 y CD57. En los xenoinjertos de HCT116, las células T CAR HPSE mostraron un aumento de la infiltración intratumoral, y las VE de estas células promovieron la infiltración de las células T del huésped. El tratamiento redujo la carga tumoral, prolongó la supervivencia más allá de los 70 días y no causó toxicidad sistémica.

Estos resultados destacan una estrategia dual de remodelación de la MEC y modulación inmunitaria, que ofrece un enfoque traslacional para superar las barreras de la terapia con células T CAR en el cáncer colorrectal.