Dirigirse a la separación de fases líquido-líquido de AVEN en el cáncer colorrectal: hallazgos derivados de una sonda química basada en raddeanina A.

La disfunción mitocondrial es un mecanismo patogénico fundamental en el cáncer colorrectal (CRC), que se ve aún más exacerbado por la desregulación de la separación de fases líquido-líquido (LLPS).

Sin embargo, los mecanismos subyacentes a la disfunción mitocondrial y la LLPS, así como su abordaje terapéutico, siguen sin estar claros. Utilizando Raddeanin A como sonda y mediante un análisis multiómico, identificamos la apoptosis y el inhibidor de la activación de la caspasa (AVEN) como un posible objetivo terapéutico. Se observó que AVEN estaba significativamente sobreexpresado en los tejidos de CRC y se localizaba cerca de los sitios de contacto mitocondria-retículo endoplásmico (MERCS). Los ensayos biofísicos confirmaron que AVEN sufre LLPS a través de sus regiones intrínsecamente desordenadas (IDR).

De manera crucial, descubrimos que las IDR de AVEN orquestan la homeostasis mitocondrial a través de dos mecanismos dependientes de LLPS: inhibiendo la apoptosis y facilitando la transferencia mitocondrial post-daño.

Además, identificamos el sumatriptán (SUM) como un potente inhibidor de las IDR de AVEN, que demostró una prometedora eficacia terapéutica en modelos de ratón y en cohortes clínicas.

Nuestro estudio destaca el papel fundamental de AVEN en la regulación de la homeostasis mitocondrial a través de LLPS y sugiere que el abordaje de AVEN representa una prometedora estrategia terapéutica para el CRC.

Este estudio revela que una proteína llamada AVEN actúa como un protector dual en las células de cáncer colorrectal: forma agregados que bloquean simultáneamente las señales de autodestrucción y facilitan la eliminación de las mitocondrias dañadas, promoviendo así la supervivencia de las células cancerosas. El estudio también identifica un mecanismo que interrumpe esta agregación, abriendo nuevas vías para el desarrollo de fármacos que se dirijan al control de calidad mitocondrial en la terapia contra el cáncer.