Los estudios de asociación a gran escala de la metilación del ADN y el transcriptoma, basados en la deconvolución y específicos para cada tipo celular, identifican los sitios CpG de riesgo y los genes asociados con el riesgo de cáncer colorrectal.

Los estudios de asociación a gran escala de metilación del ADN (MWAS) y de transcriptómica (TWAS) han identificado sitios CpG y genes asociados con el riesgo de cáncer colorrectal (CRC), pero no tienen en cuenta la heterogeneidad celular. Para abordar esto, desarrollamos un marco basado en la deconvolución para inferir perfiles de metilación del ADN y expresión génica específicos de cada tipo celular a partir de tejidos colónicos normales, utilizando conjuntos de datos de referencia de epigenómica y transcriptómica de células individuales. Realizamos estudios de MWAS específicos de cada tipo celular (ctMWAS) utilizando datos de metilación del ADN deconvolucionados de 293 muestras de colon normal y estudios de TWAS específicos de cada tipo celular (ctTWAS) utilizando datos de expresión génica deconvolucionados de 707 muestras de colon normal. Los modelos de metilación y expresión predichos genéticamente se integraron con las estadísticas resumidas de GWAS de CRC (78.473 casos y 107.143 controles) para identificar sitios CpG y genes asociados con el riesgo.

A través de ctMWAS, ctTWAS y análisis de colocalización, identificamos 178 sitios CpG significativos específicos de cada tipo celular en 106 loci y 68 genes de riesgo en 40 loci, incluidos 26 loci que no se habían informado previamente. A través de análisis integrativos adicionales de metilación y genes, priorizamos 132 genes candidatos de riesgo, la mayoría de los cuales contaron con el respaldo de evidencia multiómica y una desregulación específica de la etapa a lo largo de las vías de progresión de adenoma a carcinoma y carcinoma serrado. Los análisis de enriquecimiento de vías implicaron vías involucradas en la reparación de roturas de doble cadena del ADN, la regulación de TP53, la señalización de TGF-{beta} y las respuestas inmunitarias innatas. Entre los genes priorizados, se identificaron 14 como posibles dianas farmacológicas vinculadas a 90 fármacos aprobados por la FDA o en fase clínica.

La validación experimental apoya un papel oncogénico para SF3A3.

Estos hallazgos demuestran que los análisis integrativos basados en la deconvolución permiten la identificación a nivel de tipo celular de los mecanismos epigenéticos y transcripcionales subyacentes a la susceptibilidad al CRC y proporcionan información sobre la biología de la enfermedad, la prevención y el descubrimiento de dianas terapéuticas.