Descomposición funcional multi-axial del microbioma intestinal humano: una definición operativa de la eubiosis y la disbiosis, y un marco de referencia claro para la estratificación de enfermedades.

Durante dos décadas, la eubiosis y la disbiosis de la microbiota intestinal no han podido ser operacionalizadas debido a que los criterios basados en la diversidad, el taxón y la proporción no son transferibles entre diferentes poblaciones. Presentamos TAGMOS, una descomposición de la microbiota intestinal humana independiente del método, basada en la función del sustrato, construida sobre la eliminación terminal del hidrógeno microbiano. Cada metagenoma se reduce a un eje termodinámico primario (el equilibrio entre los sumideros terminales de hidrógeno eubióticos y disbióticos), dos ejes de agregación de sintrofía coprimarios, once ejes independientes de la interfaz huésped y una capa de índices compuestos calibrados, todo ello calculado a partir de 151 entradas de la comisión de enzimas (EC) que representan cuellos de botella, utilizando umbrales fijados en una única cohorte de 6.508 sujetos de un estudio de evidencia del mundo real (RWE) italiano. Los umbrales fijados dividen cada muestra en una de cuatro categorías ordinales, de T1_EUBIÓTICO a T4_DISBIÓTICO, y en un espacio multidimensional de estados celulares.

El eje termodinámico se transfiere sin recalibración entre las cohortes japonesa, tradicional y sarda de longevidad, y se conserva en material paleofecal de 2.000 años de antigüedad, al tiempo que se mantiene estable en los diferentes métodos de análisis, lo que establece su portabilidad entre poblaciones y plataformas. En un metaanálisis externo de 18.138 metagenomas de 92 estudios de MetagenomicData seleccionados, las categorías recuperan un gradiente de enriquecimiento de enfermedades monótono que operacionaliza la definición propuesta. Basándonos en esto, demostramos que las comparaciones convencionales de casos y controles de la microbiota se diluyen sistemáticamente porque aproximadamente un tercio de los sujetos nominales del grupo control son ellos mismos disbióticos; restringir la referencia a controles eubióticos verificados y combinarlo con una prueba de especificidad dentro de la categoría, mejora la discriminación de enfermedades cuando la señal es genuina y la expone como un efecto genérico de la disbiosis cuando no lo es. Bajo este marco, el cáncer colorrectal (replicación en diez estudios, AUC dentro de la categoría de 0,92), la diabetes tipo 2 (AUC con referencia limpia de 0,79) y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (una firma compuesta concordante entre continentes) surgen como firmas funcionales robustas y específicas de la enfermedad; la enfermedad inflamatoria intestinal produce una firma de disbiosis replicada que no se transfiere como un único clasificador; el síndrome del intestino irritable no presenta una señal binaria, pero se resuelve en un subfenotipo de hábitos intestinales definido por la metanogénesis; y en la inmunoterapia del melanoma con inhibidores de puntos de control, la microbiota basal no predice la respuesta, mientras que la trayectoria funcional durante el tratamiento señala la aparición de toxicidad relacionada con el sistema inmunitario, con dimorfismo sexual recurrente en varios de estos fenotipos.

Las métricas convencionales de diversidad alfa y beta tienen un rendimiento inferior al de la descomposición en la estratificación a nivel individual, lo que apoya la partición del sustrato-función como una capa de clasificación primaria con una aplicabilidad clínica directa.