Efecto de uno o dos ciclos de inmunoterapia combinada con nivolumab e ipilimumab en pacientes con cáncer colorrectal con deficiencia en la reparación de errores (RESET-R): resultados preliminares de un ensayo multicéntrico, de un solo brazo, de fase II.

Los tumores con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) son muy sensibles al bloqueo de los puntos de control inmunitario en el entorno metastásico. Ensayos previos mostraron respuestas patológicas casi universales tras un tratamiento corto con inhibición dual de los puntos de control inmunitario en pacientes con cáncer colorrectal en estadio temprano, y altas tasas de respuesta clínica completa tras 6 meses de bloqueo con un solo agente anti-PD-1 en pacientes con cáncer colorrectal con dMMR. Nuestro objetivo fue evaluar la actividad y la seguridad de un tratamiento de corta duración con nivolumab e ipilimumab preoperatorio en pacientes con cáncer colorrectal con dMMR en estadio temprano o localmente avanzado. En el ensayo RESET-R, un ensayo multicéntrico, de un solo brazo, de fase 2 realizado en dos hospitales de Dinamarca, incluimos a pacientes de 18 años o más con adenocarcinoma colorrectal con dMMR en estadio I-III confirmado histológicamente, un índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1, y sin terapia sistémica o local previa para el cáncer colorrectal.

Los pacientes recibieron un ciclo de nivolumab (3 mg/kg por vía intravenosa los días 1 y 15) e ipilimumab (1 mg/kg por vía intravenosa el día 1). Los pacientes con regresión tumoral definitiva, pero sin respuesta clínica completa en el día 43, recibieron un segundo ciclo (nivolumab 3 mg/kg por vía intravenosa los días 50 y 65 e ipilimumab 1 mg/kg por vía intravenosa el día 50). El criterio de valoración primario fue la proporción de pacientes con respuesta clínica completa en el día 93, definida como la ausencia de tumor visible o palpable en la exploración rectal digital, la endoscopia y la resonancia magnética (RM). En los pacientes con respuesta clínica y endoscópica completa, y con una respuesta no completa en la RM, la ausencia de células tumorales viables en una biopsia representativa también se clasificó como respuesta clínica completa.

Se recomendó a los pacientes que presentaran una respuesta clínica completa que continuaran con una estrategia de vigilancia activa sin cirugía. Los análisis se realizaron en la población de intención de tratar. El estudio se diseñó como un ensayo de dos etapas de Simon, con un análisis de futilidad tras la inclusión de 19 participantes. El estudio continuaría incluyendo a 20 participantes adicionales si seis o más de los 19 participantes iniciales presentaban una respuesta clínica completa, y el régimen se consideraría digno de una mayor investigación si 16 de los 39 participantes en total presentaban una respuesta clínica completa.

Un análisis intermedio temprano (y la divulgación de los resultados) fue aprobado por el comité del protocolo del ensayo cuando quedó claro que se había cumplido esta medida de éxito tras la inclusión de los primeros 16 participantes. El ensayo está registrado en EU Clinical Trials (2022-500646-14-00); el estudio está en curso y continúa incluyendo pacientes. Entre el 1 de febrero de 2023 y el 28 de octubre de 2025, se incluyeron 16 pacientes (nueve [56%] hombres, siete [44%] mujeres). Cuatro (25%) pacientes presentaban tumores en estadio I, dos (13%) en estadio II y diez (63%) en estadio III.

Todos los pacientes recibieron al menos un ciclo de nivolumab e ipilimumab. En el día 93, los 16 pacientes (100,0% [IC del 95%: 79,4-100,0]) presentaban una respuesta clínica completa: 11 (68,7% [41,3-89,0]) pacientes tras un ciclo y cinco (31,3% [11,0-58,7]) tras dos ciclos. Ningún paciente recibió quimiorradioterapia ni se sometió a cirugía, y ningún paciente presentó progresión o recurrencia durante el seguimiento (mediana de 16 meses [RIC 9-18]). Se produjeron eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 en tres (19%) pacientes (reacción relacionada con la infusión, hipofisitis y desprendimiento seroso de la retina).

No se informaron toxicidades de grado 4 o grado 5, eventos adversos graves relacionados con el tratamiento, interrupciones del tratamiento ni muertes relacionadas con el tratamiento. Todos los participantes en este ensayo de tratamiento corto con inhibición dual de los puntos de control inmunitario para el cáncer colorrectal con dMMR presentaron una respuesta clínica completa con toxicidad manejable, lo que les permitió continuar con una estrategia de vigilancia activa sin cirugía. Se necesita un seguimiento más prolongado y la finalización de la inclusión para confirmar la durabilidad de estos efectos y la seguridad de una estrategia de preservación de órganos. El Centro de Investigación del Cáncer Integral de Dinamarca-Centro de Investigación del ctDNA, la Fundación NEYE, la Fundación Aage y Johanne Louis-Hansen y la Fundación Conmemorativa Eva y Henry Frænkel.