Un enfoque probiótico dirigido a la hipersialilación revitaliza la inmunidad de las células T CD8+ y mejora la eficacia de la terapia fotodinámica en tumores sólidos.

El exceso de ácidos siálicos terminales en los glicanos tumorales interactúa con los receptores inhibidores Siglec y enmascara los epítopos peptídicos y glicanos, incluido el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I), lo que reduce la visibilidad del antígeno y disminuye la vigilancia de las células T citotóxicas. En este estudio, demostramos que una sialidasa de Salmonella typhimurium compacta y libre de lectinas (Sia) desialila eficazmente las células de melanoma y carcinoma colorrectal, abolió la unión a Siglec-E y protegió el MHC-I de la degradación lisosomal. A nivel funcional, el tratamiento con Sia mejoró la fagocitosis de las células dendríticas y la presentación del antígeno tumoral, expandió las células T CD8+ IFNγ+/granzima B+ y ralentizó el crecimiento tumoral de forma dependiente de las células T CD8+ sin toxicidad sistémica. La ingeniería de la bacteria probiótica Escherichia coli Nissle 1917 para coexpresar el fotosensibilizador KillerRed (KR) y Sia (ProKR/Sia) permitió un direccionamiento localizado.

Tras la administración intratumoral, ProKR/Sia colonizó selectivamente los núcleos tumorales hipóxicos, preservando los tejidos sanos; no se detectó desialilación ni colonización de órganos fuera del objetivo. Una breve irradiación con luz blanca lisó las bacterias, liberando sincrónicamente Sia para remodelar los glicanos tumorales y activar KR para generar especies reactivas de oxígeno que inducen la muerte celular inmunogénica. En modelos murinos de tumores sinérgicos, la terapia fotodinámica (PDT) con ProKR/Sia superó a cualquiera de las monoterapia e indujo una robusta inmunidad celular con expansión de células T CD8+ y CD4+ citotóxicas y múltiples respuestas innatas, incluida la activación de células asesinas naturales y la polarización de macrófagos tipo M1.

Además, la PDT con ProKR/Sia estableció una memoria específica del antígeno que rechazó la reexposición. Estos datos definen una estrategia espacialmente confinada y agnóstica al antígeno que restaura la visibilidad del MHC-I y activa la inmunidad antitumoral en tumores inmunológicamente "fríos", lo que conduce a una respuesta duradera. Las combinaciones racionales con inmunoterapia, la iluminación de tejidos profundos y los interruptores de bioseguridad programables pueden superar aún más la heterogeneidad del antígeno tumoral y ampliar la aplicabilidad clínica. La terapia fotodinámica probiótica con sialidasa y KillerRed supera la inmunosupresión mediada por la hipersialilación al restaurar la visibilidad del antígeno y desencadenar respuestas duraderas de las células T antitumorales, ofreciendo una plataforma agnóstica al antígeno para el tratamiento de tumores sólidos.