Beneficio en la supervivencia de la monoterapia sistémica oral en pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente tratados: un metaanálisis.

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en el mundo y la segunda causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer.^[1] A nivel mundial, el CCR a menudo se presenta en una etapa avanzada, y aproximadamente el 15%-30% de los pacientes con CCR tienen enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.^[2-7] Además, el 20%-50% de los pacientes con CCR localizado en el momento del diagnóstico, eventualmente desarrollan metástasis.^[7],^[8] El pronóstico de los pacientes con CCR metastásico (mCCR) sigue siendo desfavorable, con una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente el 14%.^[9-11]

Aunque se intenta la metastectomía o ablación con una intención curativa en algunos pacientes con enfermedad metastásica, la recurrencia ocurrirá en hasta el 55%-80% de los casos, y la mayoría no son elegibles para un tratamiento curativo debido a las características clínicas o de la enfermedad.^[7] Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con mCCR recibirán terapia sistémica con fines paliativos. El tratamiento sistémico primario para la mayoría de los pacientes es la quimioterapia, con o sin fármacos biológicos antiangiogénicos (es decir, bevacizumab) o, si el RAS es de tipo salvaje y la ubicación del tumor primario es en el lado izquierdo, fármacos biológicos anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).^[7],^[12],^[13] Los pacientes con alteraciones moleculares que pueden ser objeto de tratamiento pueden recibir inhibidores de los puntos de control inmunitario en caso de reparación deficiente del desajuste o encorafenib con un fármaco biológico anti-EGFR si está presente la mutación BRAF-V600E (BRAF mt).^[7],^[13] El tratamiento de segunda línea incluye combinaciones de fármacos biológicos y terapias citotóxicas.^[7],^[12],^[13]

Para la mayoría de los pacientes, se producirá una recurrencia o progresión de la enfermedad, independientemente del tratamiento de primera y segunda línea.^[14],^[15] Para estos pacientes, las opciones de tratamiento sistémico de líneas posteriores aprobadas y recomendadas por las guías clínicas incluyen las terapias sistémicas orales regorafenib, trifluridina/tipiracil (TAS-102) (con o sin bevacizumab intravenoso) y fruquintinib.^[7],^[13] Los tratamientos únicos regorafenib, TAS-102 y fruquintinib obtuvieron la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos entre 2012 y 2024.^[16-21] Las aprobaciones regulatorias de estos tratamientos sistémicos orales se basaron en los resultados de ensayos clínicos de pacientes con mCCR refractario, donde se observaron mejoras estadísticamente significativas en la supervivencia global (SG) con el tratamiento activo en comparación con el placebo.^[22-27]

Las diferencias absolutas en la mediana de SG entre el tratamiento activo y el placebo observadas en estos ensayos oscilaron entre 0,70 y 2,73 meses.^[22-27] Estos incrementos en la mediana de SG pueden no cumplir con los objetivos comúnmente citados para una mejora clínicamente significativa.^[28-31] Sin embargo, también se consideran otras medidas, como las razones de riesgo (RR) y los resultados que se centran en el control de la enfermedad, como la supervivencia libre de progresión (SLP) y la calidad de vida (CdV), al evaluar si un tratamiento proporciona un beneficio clínicamente significativo en entornos de oncología metastásica de líneas posteriores.^[28],^[29],^[32],^[33]

Para obtener una comprensión integral del beneficio en la supervivencia de los tratamientos de líneas posteriores aprobados para el mCCR, esta revisión sistemática de la literatura (RSL) y metaanálisis tuvo como objetivo caracterizar los beneficios en la SG y la SLP asociados con la terapia sistémica en relación con el placebo (es decir, el mejor cuidado de apoyo [MCA]) para los pacientes con mCCR previamente tratados.

Métodos

Se realizó una RSL y un metaanálisis de acuerdo con las directrices de la declaración PRISMA 2020 para la presentación preferente de elementos para revisiones sistemáticas y metaanálisis.^[34]

Fuentes de datos y estrategias de búsqueda

La RSL se realizó inicialmente con un alcance amplio para resumir la evidencia disponible sobre la eficacia del tratamiento de las terapias sistémicas aprobadas por las autoridades reguladoras en pacientes adultos con mCCR que habían sido previamente tratados con terapias de primera y segunda línea, incluidos la quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecano, la terapia anti-VEGF y, si el RAS es de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR, según la disponibilidad en el momento y el lugar del estudio. Las búsquedas se realizaron el 21 de marzo de 2023, se actualizaron el 4 de octubre de 2023 y se actualizaron nuevamente el 6 de junio de 2024, utilizando MEDLINE, MEDLINE In-Process, Embase, la Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas y el Registro Cochrane Central de ensayos controlados (a través de OvidSP). Además, se realizó una búsqueda de literatura gris para identificar cualquier evidencia de resúmenes de congresos, registros de ensayos clínicos, informes de evaluación de tecnologías sanitarias e informes de evaluación pública europeos. La estrategia de búsqueda completa se incluye en las tablas S1-S4. Las búsquedas se limitaron a publicaciones escritas en inglés y resúmenes de congresos publicados a partir de 2020; no hubo límite de fecha para las publicaciones de texto completo. Las búsquedas se validaron mediante una revisión manual de las bibliografías de las RSL más recientes y relevantes.

Criterios de elegibilidad del estudio y extracción de datos

Dos revisores independientes examinaron cada referencia utilizando criterios predefinidos de Población, Intervención, Comparador, Resultado y Diseño del estudio (PICOS) (tabla 1), y las discrepancias se resolvieron mediante un tercer revisor independiente. Los datos relevantes se extrajeron utilizando una plantilla de extracción de datos diseñada en Microsoft Excel®. Los resultados de interés incluyeron la SG y la SLP. También se extrajo y resumió de forma descriptiva la información del estudio, incluidas las características de los pacientes, las características del tratamiento y los datos de seguridad.

Evaluación del riesgo de sesgo

El riesgo de sesgo de cada estudio incluido se evaluó utilizando la versión 2 de la herramienta Cochrane Risk-of-Bias para estudios aleatorizados, que clasifica los estudios como que tienen un "bajo riesgo de sesgo", "algunas preocupaciones" o "alto riesgo de sesgo" en función de la evaluación del proceso de aleatorización, las desviaciones de la población prevista, los datos faltantes de los resultados, la medición de los resultados y la selección de los resultados informados.^[35]

Metanálisis

Los metanálisis incluyeron solo ensayos controlados aleatorizados (ECA) de fase III de terapias sistémicas de líneas posteriores con un brazo de placebo (MCA solo) para garantizar el equilibrio entre los brazos de tratamiento y un tamaño de muestra suficiente. Los metanálisis de la diferencia incremental en la mediana de SG y la mediana de SLP se realizaron de acuerdo con la práctica estándar calculando una media sintetizada de la diferencia en las medianas entre el tratamiento activo y los brazos de placebo en los estudios. Para garantizar que se capturaran los cambios incrementales en la SG y la SLP durante el seguimiento de los estudios incluidos, también se realizaron metanálisis de las razones de riesgo (RR) para la SG y la SLP.

Se realizaron análisis similares para la diferencia en el tiempo medio de supervivencia restringido (RMST) entre los brazos de tratamiento a los 12 meses. El RMST es otra forma de examinar el tiempo de supervivencia, calculado como el área bajo la curva de Kaplan-Meier entre dos puntos en el tiempo (en la línea de base/tiempo 0 y un punto de tiempo de referencia, en este caso, 12 meses; Figura 1). El punto de tiempo de referencia de 12 meses se seleccionó para los metanálisis de RMST en función de la madurez de los datos de SG y SLP de Kaplan-Meier en todos los estudios incluidos.

El RMST puede proporcionar una alternativa útil para evaluar las diferencias entre grupos en la supervivencia, por ejemplo, cuando no se cumple el supuesto de riesgos proporcionales. El supuesto de riesgos proporcionales establece que la tasa de eventos relativa entre los grupos es constante durante el período de seguimiento y se utiliza al calcular las RR.^[36] Sin embargo, el supuesto de riesgos proporcionales no siempre es cierto. Cuando se viola el supuesto de riesgos proporcionales, puede dar lugar a un posible sesgo al interpretar las RR y las diferencias en las medianas.^[37] Las diferencias entre grupos en el RMST pueden, por lo tanto, proporcionar una medida más clínicamente significativa e interpretable del beneficio incremental en la supervivencia durante el período de tiempo de referencia en situaciones en las que no se cumple el supuesto de riesgos proporcionales.^[38-40]

Se realizaron metanálisis de efectos fijos (FE) y efectos aleatorios (RE) para la SG y la SLP, y cada análisis estimó el efecto medio y su error estándar y el intervalo de confianza del 95% (IC), de acuerdo con la práctica estándar. La heterogeneidad estadística se evaluó mediante la evaluación de la prueba de homogeneidad y la consideración del tamaño de I2 y τ2. Un valor de I2 del 0% indica que no se observa heterogeneidad, y los valores más grandes muestran una heterogeneidad creciente.^[41] Por lo general, los valores de I2 del 25%, 50% y 75% se consideran baja, moderada y alta heterogeneidad, respectivamente. En los modelos RE, τ2 representa la varianza entre los estudios, y cuando τ2 = 0, el modelo RE converge con el modelo FE. Todos los metanálisis se realizaron con un enfoque de máxima verosimilitud restringida, utilizando el paquete metafor (versión 4.4)^[42] para el entorno de software R (versión 4.4.1).

Cuando se identificaron diferencias entre las poblaciones de estudio, se realizaron análisis de sensibilidad en los que se excluyó el estudio atípico de cada metanálisis (diferencia en las medianas, RR y RMST a los 12 meses).

Fuentes de datos y estrategias de búsqueda

La RSL se realizó inicialmente con un alcance amplio para resumir la evidencia disponible sobre la eficacia del tratamiento de las terapias sistémicas aprobadas por las autoridades reguladoras en pacientes adultos con mCCR que habían sido previamente tratados con terapias de primera y segunda línea, incluidos la quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecano, la terapia anti-VEGF y, si el RAS es de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR, según la disponibilidad en el momento y el lugar del estudio. Las búsquedas se realizaron el 21 de marzo de 2023, se actualizaron el 4 de octubre de 2023 y se actualizaron nuevamente el 6 de junio de 2024, utilizando MEDLINE, MEDLINE In-Process, Embase, la Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas y el Registro Cochrane Central de ensayos controlados (a través de OvidSP). Además, se realizó una búsqueda de literatura gris para identificar cualquier evidencia de resúmenes de congresos, registros de ensayos clínicos, informes de evaluación de tecnologías sanitarias e informes de evaluación pública europeos. La estrategia de búsqueda completa se incluye en las tablas S1-S4. Las búsquedas se limitaron a publicaciones escritas en inglés y resúmenes de congresos publicados a partir de 2020; no hubo límite de fecha para las publicaciones de texto completo. Las búsquedas se validaron mediante una revisión manual de las bibliografías de las RSL más recientes y relevantes.

Criterios de elegibilidad del estudio y extracción de datos

Dos revisores independientes examinaron cada referencia utilizando criterios predefinidos de Población, Intervención, Comparador, Resultado y Diseño del estudio (PICOS) (tabla 1), y las discrepancias se resolvieron mediante un tercer revisor independiente. Los datos relevantes se extrajeron utilizando una plantilla de extracción de datos diseñada en Microsoft Excel®. Los resultados de interés incluyeron la SG y la SLP. También se extrajo y resumió de forma descriptiva la información del estudio, incluidas las características de los pacientes, las características del tratamiento y los datos de seguridad.

Evaluación del riesgo de sesgo

El riesgo de sesgo de cada estudio incluido se evaluó utilizando la versión 2 de la herramienta Cochrane Risk-of-Bias para estudios aleatorizados, que clasifica los estudios como que tienen un "bajo riesgo de sesgo", "algunas preocupaciones" o "alto riesgo de sesgo" en función de la evaluación del proceso de aleatorización, las desviaciones de la población prevista, los datos faltantes de los resultados, la medición de los resultados y la selección de los resultados informados.^[35]

Metanálisis

Los metanálisis incluyeron solo ensayos controlados aleatorizados (ECA) de fase III de terapias sistémicas de líneas posteriores con un brazo de placebo (MCA solo) para garantizar el equilibrio entre los brazos de tratamiento y un tamaño de muestra suficiente. Los metanálisis de la diferencia incremental en la mediana de SG y la mediana de SLP se realizaron de acuerdo con la práctica estándar calculando una media sintetizada de la diferencia en las medianas entre el tratamiento activo y los brazos de placebo en los estudios. Para garantizar que se capturaran los cambios incrementales en la SG y la SLP durante el seguimiento de los estudios incluidos, también se realizaron metanálisis de las razones de riesgo (RR) para la SG y la SLP.

Se realizaron análisis similares para la diferencia en el tiempo medio de supervivencia restringido (RMST) entre los grupos de tratamiento a los 12 meses. El RMST es otra forma de examinar el tiempo de supervivencia, calculado como el área bajo la curva de Kaplan-Meier entre dos puntos temporales (en la línea de base/tiempo 0 y un punto temporal de referencia, en este caso 12 meses; Figura 1). El punto temporal de referencia de 12 meses se seleccionó para los metaanálisis de RMST en función de la madurez de los datos de Kaplan-Meier de la SLP y la SLF en todos los estudios incluidos.

El RMST puede proporcionar una alternativa útil para evaluar las diferencias entre grupos en la supervivencia, por ejemplo, cuando no se cumple el supuesto de riesgos proporcionales. El supuesto de riesgos proporcionales establece que la tasa de eventos relativa entre los grupos es constante durante todo el período de seguimiento y se utiliza al calcular las razones de riesgo (RR).^[36] Sin embargo, el supuesto de riesgos proporcionales no se cumple en todos los casos. Cuando se viola el supuesto de riesgos proporcionales, puede dar lugar a un posible sesgo al interpretar las RR y las diferencias en las medianas.^[37] Por lo tanto, las diferencias entre grupos en el RMST pueden proporcionar una medida más clínicamente significativa e interpretable del beneficio incremental en la supervivencia durante el período de tiempo de referencia en situaciones en las que no se cumple el supuesto de riesgos proporcionales.[38–40]

Se realizaron metaanálisis frecuentistas de efectos fijos (FE) y efectos aleatorios (RE) para la SLP y la SLF, y cada análisis estimó el efecto medio y su error estándar y el intervalo de confianza del 95% (IC), en línea con la práctica estándar. La heterogeneidad estadística se evaluó mediante la evaluación de la prueba de homogeneidad y la consideración del tamaño de I2 y τ2. Un valor de 0% indica que no se observa heterogeneidad, y los valores más grandes muestran una heterogeneidad creciente.^[41] Por lo general, se considera que los valores de 25%, 50% y 75% son heterogeneidad baja, moderada y alta, respectivamente. En los modelos RE, τ2 representa la varianza entre los estudios, y cuando τ2 = 0, el modelo RE converge con el modelo FE. Todos los metaanálisis se realizaron con un enfoque de máxima verosimilitud restringida, utilizando el paquete metafor (versión 4.4)^[42] para el entorno de software R (versión 4.4.1).

Cuando se identificaron diferencias entre las poblaciones de los estudios, se realizaron análisis de sensibilidad en los que se excluyó el estudio atípico de cada metaanálisis (diferencia en las medianas, RR y RMST a los 12 meses).

Resultados

Estudios incluidos en los metaanálisis

La revisión sistemática identificó un total de 4870 registros en la búsqueda de la base de datos, de los cuales se eliminaron 1463 como duplicados. En total, se examinaron 3407 registros a nivel de título y resumen, identificando 585 registros para la revisión completa del texto con el fin de determinar la elegibilidad. Siete registros que representan seis ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III, controlados con placebo, para terapias sistémicas con aprobación regulatoria cumplieron con los criterios de inclusión para los metaanálisis (Tabla 1).[22–27],^[43] También se identificó un ECA adicional de fase III, SUNLIGHT, en la revisión sistemática. SUNLIGHT comparó TAS-102 en combinación con bevacizumab intravenoso con la monoterapia con TAS-102,^[44] pero no incluyó un brazo de placebo y no pudo incluirse en los metaanálisis. El diagrama PRISMA se presenta en la Figura 2.

Todos los ECA de fase III, controlados con placebo, incluidos en los metaanálisis evaluaron monoterapia sistémica oral. Dos ECA (CONCUR^[24] y CORRECT^[23]) investigaron regorafenib frente a placebo, dos ECA (RECOURSE^[25],^[43] y TERRA^[27]) investigaron TAS-102 frente a placebo, y dos ECA (FRESCO^[26] y FRESCO-2^[22]) investigaron fruquintinib frente a placebo.

Los ECA incluidos en este análisis presentaban un bajo riesgo de sesgo (Tabla S5).^[35]

Población y características del estudio

Para los ECA incluidos en los metaanálisis, las fechas de inicio del reclutamiento de pacientes oscilaron entre 2010 (CORRECT) y 2020 (FRESCO-2). Tres estudios se llevaron a cabo solo en Asia (CONCUR, FRESCO y TERRA), y tres fueron ensayos globales (CORRECT, FRESCO-2 y RECOURSE).[22–27] Hubo un total de 3277 participantes en los ensayos. La edad media osciló entre aproximadamente 55 y 64 años, y la proporción de hombres osciló entre aproximadamente el 49% y el 70%.[22–27],^[43] El informe y/o la prevalencia de las características de la enfermedad, como las metástasis hepáticas, y las características moleculares, como la presencia de BRAF mutado y las mutaciones de KRAS/RAS, variaron entre los ensayos. Las características del estudio y de la población se presentan en la Tabla 2.

Todos los estudios incluidos en los metaanálisis exigieron que los pacientes hubieran recibido ≥2 líneas de quimioterapias estándar para la enfermedad avanzada (quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecano) o que hubieran recibido todas las terapias estándar locales aprobadas. Los pacientes también pueden haber recibido terapia anti-VEGF y, si el RAS es de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR. Los datos sobre las terapias previas recibidas por los pacientes en los estudios incluidos en los metaanálisis se muestran en la Tabla 2 y la Tabla S6.

CORRECT (2010) y CONCUR (2012) incluyeron aproximadamente el 25% y el 35% de los pacientes que habían recibido 1-2 líneas de terapia previas, respectivamente.^[23],^[24] Los pacientes incluidos en RECOURSE, TERRA y FRESCO-2 habían recibido más terapias previas; ≥4 terapias previas habían sido recibidas por aproximadamente el 51% de los pacientes en TERRA, aproximadamente el 61% de los pacientes en RECOURSE y aproximadamente el 73% de los pacientes en FRESCO-2.^[22],^[25],^[27] Casi todos los pacientes (aproximadamente el 96%-100%) en los ensayos globales RECOURSE, FRESCO-2 y CORRECT habían sido tratados previamente con una terapia anti-VEGF, en comparación con aproximadamente el 30%-39% en los ensayos de Asia únicamente, CONCUR, FRESCO y TERRA.[22–27],^[43] El tratamiento previo con terapia anti-EGFR varió entre los estudios, desde aproximadamente el 14% en FRESCO hasta aproximadamente el 53% en RECOURSE.[22–27],^[43] Aproximadamente el 20% de los pacientes en RECOURSE habían recibido regorafenib previamente.^[25] FRESCO-2 fue el único estudio que exigió tratamiento previo con regorafenib y/o TAS-102; aproximadamente el 53% de los pacientes habían sido tratados previamente con TAS-102, aproximadamente el 9% con regorafenib y aproximadamente el 40% con TAS-102 y regorafenib.^[22]

Supervivencia global

Los valores absolutos de la mediana de la SLP para los brazos de placebo en todos los estudios oscilaron entre 4,8 y 7,1 meses (Figura 3A). Se informaron mejoras estadísticamente significativas en la SLP con monoterapia sistémica oral frente a placebo en todos los estudios, según el análisis de Kaplan-Meier.[22–27] La mayor diferencia en la mediana de la SLP entre la monoterapia sistémica oral y el placebo se informó en FRESCO (fruquintinib; 2,7 meses)^[26] seguida de FRESCO-2 (fruquintinib; 2,6 meses),^[22] CONCUR (regorafenib; 2,5 meses),^[24] RECOURSE (TAS-102; 1,8 meses),^[25],^[43] CORRECT (regorafenib; 1,4 meses)^[23] y TERRA (TAS-102; 0,7 meses).^[27]

El metaanálisis del beneficio incremental en la supervivencia en términos de la mediana de la SLP en meses mostró un beneficio estadísticamente significativo en la SLP para la monoterapia sistémica oral frente a placebo tanto en el modelo RE (1,9 meses [IC del 95%, 1,3-2,4]) como en el modelo FE (1,8 meses [IC del 95%, 1,4-2,3]) (Figura 4A). Hubo un bajo nivel de heterogeneidad entre los estudios analizados ( = 18,63%). El supuesto de homogeneidad en los tamaños del efecto subyacente se confirmó mediante la similitud en las estimaciones de los modelos RE y FE de 1,9 y 1,8, respectivamente (Figura 4A). Dado que FRESCO-2 fue el único estudio que exigió tratamiento previo con, o intolerancia a, TAS-102 o regorafenib, y los pacientes habían recibido más tratamientos previos que los incluidos en los otros estudios,^[22] se realizó un análisis de sensibilidad excluyendo FRESCO-2. Cuando se excluyó FRESCO-2, la mejora en la mediana de la SLP para la monoterapia sistémica oral frente a placebo en todos los estudios restantes fue de 1,7 meses (IC del 95%, 1,1-2,2) utilizando el modelo RE y de 1,7 meses (IC del 95%, 1,1-2,2) utilizando el modelo FE, con una heterogeneidad reducida al 0% (Figura 4B).

También se observó una mejora estadísticamente significativa en la SLP con la monoterapia sistémica oral frente al placebo en el metaanálisis de las RR. El riesgo de muerte se redujo en un 31% (RR 0,69 [IC del 95%, 0,64-0,76]) tanto en los modelos RE como en los modelos FE, con un valor de 0,02%, lo que indica homogeneidad en los resultados (Figura 4C). Se obtuvieron resultados coherentes en el análisis de sensibilidad excluyendo FRESCO-2 del metaanálisis de las RR (Figura S1A).

En el metaanálisis del RMST a los 12 meses para la SLP, la monoterapia sistémica oral también se asoció con un aumento incremental en la supervivencia de 1,3 meses (IC del 95%, 0,7-1,8) en relación con el placebo tanto en los modelos FE como en los modelos RE, con un valor de 0%, lo que confirma la homogeneidad entre los estudios (Figura 4D). Los resultados coherentes se observaron en el análisis de sensibilidad excluyendo FRESCO-2 del metaanálisis del RMST a los 12 meses (Figura S1B).

Supervivencia libre de progresión

Los valores absolutos de la mediana de la SLF para los brazos de placebo fueron consistentes en todos los estudios, oscilando entre 1,7 y 1,8 meses. También se informaron mejoras estadísticamente significativas en la SLF con la monoterapia sistémica oral frente al placebo en los estudios, según los análisis de Kaplan-Meier.[22–27] La mayor diferencia en la mediana de la SLF se registró en FRESCO y FRESCO-2 (fruquintinib; ambos 1,9 meses),^[22],^[26] seguida de CONCUR (regorafenib; 1,5 meses),^[24] RECOURSE (TAS-102; 0,3 meses),^[25],^[43] CORRECT (regorafenib; 0,2 meses)^[23] y TERRA (TAS-102; 0,2 meses)^[27] (Figura 3B).

El metaanálisis del beneficio incremental en la SLF en términos de la mediana de la SLF en meses se muestra en la Figura 5A. El beneficio incremental con la monoterapia sistémica oral frente al placebo fue de 1,0 meses (IC del 95%, 0,3-1,7) en el modelo RE, en comparación con 0,6 meses (IC del 95%, 0,6-0,7) en el modelo FE. Hubo un alto nivel de heterogeneidad entre los estudios analizados ( = 98,6%; Figura 5A). Se observó una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia en el análisis de sensibilidad excluyendo FRESCO-2 del metaanálisis (0,8 meses [IC del 95%, 0,1-1,5] en el modelo RE y 0,3 meses [IC del 95%, 0,2-0,4] en el modelo FE), pero la heterogeneidad siguió siendo alta ( = 98,0%; Figura 5B).

En el metaanálisis de las RR para la SLF, las estimaciones del riesgo de progresión o muerte con la monoterapia sistémica oral frente al placebo fueron similares en los modelos RE y FE: 0,4 (IC del 95%, 0,3-0,5) en el modelo RE y 0,4 (IC del 95%, 0,37-0,43) en el modelo FE (Figura 5C). Los resultados de la RR en los diferentes estudios fueron más homogéneos que la diferencia en la mediana de la SLF, pero la heterogeneidad siguió siendo alta ( = 84,1%).

En el metaanálisis del RMST a los 12 meses para la SLF, la diferencia incremental en el RMST a los 12 meses para la SLF fue de 1,9 meses (IC del 95%, 1,4-2,4) en el modelo RE y de 1,9 meses (IC del 95%, 1,5-2,3) en el modelo FE a favor de la monoterapia sistémica oral frente al placebo, con una menor heterogeneidad ( = 25,5%; Figura 5D).

Al igual que con la SLP, los resultados de los análisis de sensibilidad excluyendo FRESCO-2 de los metaanálisis de las RR y del RMST a los 12 meses para la SLF fueron coherentes con los metaanálisis principales (Figura S1C y D).

Seguridad

Los eventos adversos (EA) de grado 3-4 informados en los ensayos incluidos se resumen en la Figura S2, siendo las EA más frecuentes las toxicidades hematológicas para TAS-102, el síndrome mano-pie y la fatiga para regorafenib y la hipertensión para fruquintinib.[22–27]

Estudios incluidos en los metaanálisis

La revisión sistemática identificó un total de 4870 registros en la búsqueda de la base de datos, de los cuales se eliminaron 1463 como duplicados. En total, se examinaron 3407 registros a nivel de título y resumen, identificando 585 registros para la revisión completa del texto con el fin de determinar la elegibilidad. Siete registros que representan seis ECA de fase III, controlados con placebo, para terapias sistémicas con aprobación regulatoria cumplieron con los criterios de inclusión para los metaanálisis (Tabla 1).[22–27],^[43] También se identificó un ECA adicional de fase III, SUNLIGHT, en la revisión sistemática. SUNLIGHT comparó TAS-102 en combinación con bevacizumab intravenoso con la monoterapia con TAS-102,^[44] pero no incluyó un brazo de placebo y no pudo incluirse en los metaanálisis. El diagrama PRISMA se presenta en la Figura 2.

Todos los ECA de fase III, controlados con placebo, incluidos en los metaanálisis evaluaron monoterapia sistémica oral. Dos ECA (CONCUR^[24] y CORRECT^[23]) investigaron regorafenib frente a placebo, dos ECA (RECOURSE^[25],^[43] y TERRA^[27]) investigaron TAS-102 frente a placebo, y dos ECA (FRESCO^[26] y FRESCO-2^[22]) investigaron fruquintinib frente a placebo.

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) incluidos en este análisis presentaban un bajo riesgo de sesgo (Tabla S5).^[35]

Población y características del estudio

Para los ECA incluidos en los metaanálisis, las fechas de inicio del reclutamiento de pacientes oscilaron entre 2010 (CORRECT) y 2020 (FRESCO-2). Tres estudios se llevaron a cabo únicamente en Asia (CONCUR, FRESCO y TERRA), y tres fueron ensayos globales (CORRECT, FRESCO-2 y RECOURSE).[22–27] Hubo un total de 3277 participantes en los ensayos. La edad media osciló entre aproximadamente 55 y 64 años, y la proporción de hombres osciló entre aproximadamente el 49% y el 70%.[22–27],^[43] El informe y/o la prevalencia de las características de la enfermedad, como las metástasis hepáticas, y las características moleculares, como la presencia de BRAF mutado y mutaciones de KRAS/RAS, variaron entre los ensayos. Las características del estudio y de la población se presentan en la Tabla 2.

Todos los estudios incluidos en los metaanálisis requerían que los pacientes hubieran recibido ≥2 líneas de quimioterapias estándar para la enfermedad avanzada (quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán) o que hubieran recibido todas las terapias estándar aprobadas localmente. Los pacientes también pueden haber recibido terapia anti-VEGF y, si el RAS es de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR. Los datos sobre las terapias previas recibidas por los pacientes en los estudios incluidos en los metaanálisis se muestran en la Tabla 2 y la Tabla S6.

CORRECT (2010) y CONCUR (2012) incluyeron aproximadamente el 25% y el 35% de los pacientes que habían recibido 1-2 líneas de terapia previas, respectivamente.^[23],^[24] Los pacientes incluidos en RECOURSE, TERRA y FRESCO-2 habían recibido más terapias previas; ≥4 terapias previas habían sido recibidas por aproximadamente el 51% de los pacientes en TERRA, aproximadamente el 61% de los pacientes en RECOURSE y aproximadamente el 73% de los pacientes en FRESCO-2.^[22],^[25],^[27] Casi todos los pacientes (aproximadamente el 96%-100%) en los ensayos globales RECOURSE, FRESCO-2 y CORRECT habían sido tratados previamente con una terapia anti-VEGF, en comparación con aproximadamente el 30%-39% en los ensayos de Asia únicamente CONCUR, FRESCO y TERRA.[22–27],^[43] El tratamiento previo con terapia anti-EGFR varió entre los estudios, desde aproximadamente el 14% en FRESCO hasta aproximadamente el 53% en RECOURSE.[22–27],^[43] Aproximadamente el 20% de los pacientes en RECOURSE habían recibido regorafenib previamente.^[25] FRESCO-2 fue el único estudio que requirió regorafenib y/o TAS-102 previamente; aproximadamente el 53% de los pacientes habían sido tratados previamente con TAS-102, aproximadamente el 9% con regorafenib y aproximadamente el 40% con TAS-102 y regorafenib.^[22]

Supervivencia global

Los valores absolutos de la mediana de supervivencia global (SG) para los brazos de placebo en todos los estudios oscilaron entre 4,8 y 7,1 meses (Figura 3A). Se informaron mejoras estadísticamente significativas en la SG con monoterapia sistémica oral frente a placebo en todos los estudios, según el análisis de Kaplan-Meier.[22–27] La mayor diferencia en la mediana de SG entre la monoterapia sistémica oral y el placebo se informó en FRESCO (fruquintinib; 2,7 meses)^[26], seguida de FRESCO-2 (fruquintinib; 2,6 meses),^[22], CONCUR (regorafenib; 2,5 meses),^[24], RECOURSE (TAS-102; 1,8 meses),^[25],^[43], CORRECT (regorafenib; 1,4 meses)^[23] y TERRA (TAS-102; 0,7 meses).^[27]

El metaanálisis del beneficio incremental en la supervivencia en términos de mediana de SG en meses mostró un beneficio en la SG estadísticamente significativo para la monoterapia sistémica oral frente al placebo tanto en el modelo RE (1,9 meses [IC del 95%, 1,3-2,4]) como en el modelo FE (1,8 meses [IC del 95%, 1,4-2,3]) (Figura 4A). Hubo un bajo nivel de heterogeneidad entre los estudios analizados ( = 18,63%). La suposición de homogeneidad en los tamaños del efecto subyacente se confirmó mediante la similitud en las estimaciones puntuales de los modelos RE y FE de 1,9 y 1,8, respectivamente (Figura 4A). Dado que FRESCO-2 fue el único estudio que requirió tratamiento previo con, o intolerancia a, TAS-102 o regorafenib, y los pacientes habían recibido más tratamientos previos que los incluidos en los otros estudios,^[22] se realizó un análisis de sensibilidad excluyendo FRESCO-2. Cuando se excluyó FRESCO-2, la mejora en la mediana de SG para la monoterapia sistémica oral frente al placebo en todos los estudios restantes fue de 1,7 meses (IC del 95%, 1,1-2,2) utilizando el modelo RE y de 1,7 meses (IC del 95%, 1,1-2,2) utilizando el modelo FE, con una heterogeneidad reducida al 0% (Figura 4B).

La mejora estadísticamente significativa en la SG con la monoterapia sistémica oral frente al placebo también se observó en el metaanálisis de las razones de riesgo (RR). El riesgo de muerte se redujo en un 31% (RR 0,69 [IC del 95%, 0,64-0,76]) tanto en los modelos RE como en los modelos FE, con un valor de 0,02, lo que indica homogeneidad en los resultados (Figura 4C). Se obtuvieron resultados consistentes en el análisis de sensibilidad excluyendo FRESCO-2 del metaanálisis de las RR (Figura S1A).

En el metaanálisis de la RMST a los 12 meses para la SG, la monoterapia sistémica oral también se asoció con un aumento incremental de la supervivencia de 1,3 meses (IC del 95%, 0,7-1,8) en relación con el placebo tanto en los modelos FE como en los modelos RE, con un valor de 0%, lo que confirma la homogeneidad entre los estudios (Figura 4D). Se obtuvieron resultados consistentes en el análisis de sensibilidad excluyendo FRESCO-2 del metaanálisis de las RMST a los 12 meses (Figura S1B).

Supervivencia libre de progresión

Los valores absolutos de la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) para los brazos de placebo fueron consistentes en todos los estudios, oscilando entre 1,7 y 1,8 meses. También se informaron mejoras estadísticamente significativas en la SLP con la monoterapia sistémica oral frente al placebo en los estudios, en los análisis de Kaplan-Meier.[22–27] La mayor diferencia en la mediana de SLP se registró en FRESCO y FRESCO-2 (fruquintinib; ambos 1,9 meses),^[22],^[26], seguida de CONCUR (regorafenib; 1,5 meses),^[24], RECOURSE (TAS-102; 0,3 meses),^[25],^[43], CORRECT (regorafenib; 0,2 meses),^[23] y TERRA (TAS-102; 0,2 meses)^[27] (Figura 3B).

El metaanálisis del beneficio incremental en la SLP en términos de mediana de SLP en meses se muestra en la Figura 5A. El beneficio incremental con la monoterapia sistémica oral frente al placebo fue de 1,0 meses (IC del 95%, 0,3-1,7) en el modelo RE, en comparación con 0,6 meses (IC del 95%, 0,6-0,7) en el modelo FE. Hubo un alto nivel de heterogeneidad entre los estudios analizados ( = 98,6%; Figura 5A). Se observó una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia en el análisis de sensibilidad excluyendo FRESCO-2 del metaanálisis (0,8 meses [IC del 95%, 0,1-1,5] en el modelo RE y 0,3 meses [IC del 95%, 0,2-0,4] en el modelo FE), pero la heterogeneidad siguió siendo alta ( = 98,0%; Figura 5B).

En el metaanálisis de las RR para la SLP, las estimaciones de la probabilidad de progresión o muerte con la monoterapia sistémica oral frente al placebo fueron similares en los modelos RE y FE: 0,4 (IC del 95%, 0,3-0,5) en el modelo RE y 0,4 (IC del 95%, 0,37-0,43) en el modelo FE (Figura 5C). Los resultados de la RR en los diferentes estudios fueron más homogéneos que la diferencia en la mediana de SLP, pero la heterogeneidad siguió siendo alta ( = 84,1%).

En el metaanálisis de la RMST a los 12 meses para la SLP, la diferencia incremental en la RMST a los 12 meses para la SLP fue de 1,9 meses (IC del 95%, 1,4-2,4) en el modelo RE y de 1,9 meses (IC del 95%, 1,5-2,3) en el modelo FE a favor de la monoterapia sistémica oral frente al placebo, con una menor heterogeneidad ( = 25,5%; Figura 5D).

Al igual que con la SG, los resultados de los análisis de sensibilidad excluyendo FRESCO-2 de los metaanálisis de las RR y la RMST a los 12 meses para la SLP fueron consistentes con los metaanálisis principales (Figura S1C y D).

Seguridad

Los eventos adversos (EA) de grado 3-4 informados en los ensayos incluidos se resumen en la Figura S2, siendo los EA más frecuentes las toxicidades hematológicas para TAS-102, el síndrome mano-pie y la fatiga para regorafenib, y la hipertensión para fruquintinib.[22–27]

Discusión

El pronóstico de los pacientes con CRC metastásico empeora a medida que avanza la enfermedad, y como muchos pacientes reciben tres o más líneas de terapia, el beneficio clínico de los tratamientos aprobados debe evaluarse en el contexto de esta enfermedad en estadio avanzado y con mal pronóstico.^[45] Esta revisión sistemática y metaanálisis de ECA de fase III realizados en pacientes con CRC metastásico previamente tratados mostró beneficios incrementales en la SG y la SLP para la monoterapia sistémica oral en relación con el placebo (solo el mejor tratamiento de apoyo) en las estimaciones de la mediana de supervivencia, las RR y la RMST a los 12 meses. Los análisis de sensibilidad excluyendo el ensayo FRESCO-2 confirmaron los resultados de los metaanálisis primarios de beneficios incrementales estadísticamente significativos en la SG y la SLP con la monoterapia sistémica oral frente al placebo en el entorno de tratamiento en líneas posteriores del CRC metastásico.

Nuestros hallazgos destacan la importancia de considerar múltiples medidas de supervivencia al evaluar si los resultados del ensayo son clínicamente significativos, así como el contexto clínico completo. Las revisiones publicadas han destacado la falta de una definición de consenso para un beneficio clínicamente significativo en el CRC, y señalan que los umbrales de significación recomendados por la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) no se cumplen de forma consistente en los ECA.^[30],^[46],^[47] La diferencia en la mediana de SG de 1,9 meses para la monoterapia sistémica oral frente al placebo en este metaanálisis no cumple con los puntos de referencia de ≥2 meses, ≥3 meses y 3-5 meses establecidos por Colorectal Cancer Canada (CCC), la escala de magnitud del beneficio clínico (MCBS) de ESMO (grado 4 si la mediana de SG con el tratamiento estándar es