La edición del ARN a nivel de célula única identifica a ADAR1 en las células T como un regulador clave del agotamiento inmunitario y la resistencia anti-PD-1 en el cáncer colorrectal.

Se ha demostrado que la edición de ARN mediada por ADAR1 está implicada en la evasión inmune tumoral, principalmente a través de la señalización del interferón (IFN) intrínseca al tumor.

Sin embargo, sus funciones específicas en cada tipo de célula dentro de los compartimentos inmunitarios, en particular en las células T, siguen sin estar claras en el cáncer colorrectal (CRC). Se analizaron los perfiles de edición de ARN mediante secuenciación de ARN masiva y secuenciación de ARN unicelular de longitud completa. Se analizó la expresión de ADAR1 y la actividad de edición de ARN en todo el microambiente tumoral (TME), seguida de una validación funcional y una evaluación clínica multicohorte. Los análisis unicelulares revelaron una actividad elevada de ADAR1 en las células T infiltrantes del tumor, lo que definió un estado de agotamiento y proliferación de las células T asociado a una disfunción inmunitaria.

Los experimentos funcionales demostraron que ADAR1 promueve el agotamiento de las células T y altera la actividad citotóxica. Los modelos de transferencia adoptiva in vivo confirmaron además que la sobreexpresión de ADAR1 en las células T limita la eficacia antitumoral. A nivel mecanístico, ADAR1 activó la vía de señalización TGF-β-SMAD. Clínicamente, una expresión elevada de ADAR1 en las células T se asoció con una menor respuesta a la terapia anti-PD-1 en las cohortes de inmunoterapia.

Estos hallazgos identifican a ADAR1 como un regulador clave de los estados disfuncionales de las células T en el CRC y sugieren que el tratamiento de la actividad de ADAR1 en las células T puede representar una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de la inmunoterapia y desarrollar biomarcadores predictivos.