Interacción entre las vías de muerte celular metabólica en el cáncer colorrectal: implicaciones para la terapia de precisión.

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo, y la resistencia terapéutica es un obstáculo crítico que limita los resultados en los pacientes. Esto hace necesario el desarrollo de nuevas estrategias de intervención más allá de los paradigmas clásicos de la apoptosis. La muerte celular regulada metabólicamente (en particular, la ferroptosis y la cuproptosis), al dirigirse a las vulnerabilidades metabólicas de las células tumorales, ofrece nuevas perspectivas para superar la resistencia a los fármacos contra el cáncer. Proporcionamos una visión general completa de la ferroptosis y la cuproptosis en el CCR, con una discusión centrada en su interacción, estrategias terapéuticas y barreras traslacionales.

Se introducen vías emergentes, como la disulfidoptosis, como posibles líneas de investigación futuras, aunque la evidencia específica del CCR sigue siendo preliminar. La ferroptosis se caracteriza por un desequilibrio en el sistema antioxidante GPX4 y FSP1 y la acumulación de peroxidación lipídica, mientras que la cuproptosis está impulsada por la agregación de lipoilación de proteínas mitocondriales dependiente de FDX1. Ambas vías forman intrincadas redes de regulación cruzada a través de nodos clave como SLC7A11 y FDX1: si bien SLC7A11 ejerce un papel protector en la ferroptosis, desencadena la muerte por disulfuro en condiciones de privación de glucosa, lo que demuestra un paradigma terapéutico de conversión de "protección a letalidad". Las células inmunitarias del microambiente tumoral y la microbiota intestinal modulan bidireccionalmente la susceptibilidad de estas vías de muerte celular.

Las estrategias terapéuticas actuales se centran principalmente en inducir la ferroptosis y la cuproptosis, y abarcan productos naturales (por ejemplo, acevaltrate, chagosendine C) y nano-plataformas multifuncionales, que han demostrado una actividad antitumoral sinérgica contra el CCR y un potencial para la combinación con inmunoterapia en modelos preclínicos.

Sin embargo, persisten obstáculos fundamentales en la traslación clínica: la falta de biomarcadores específicos, la difusa heterogeneidad de la subtipificación molecular del CCR (CMS), los mecanismos de interacción poco claros entre la muerte metabólica del tumor metastásico y la resistencia a la anoikis, y la ausencia de datos a largo plazo sobre los transportadores de cobre/hierro. Esta revisión tiene como objetivo resumir los mecanismos reguladores y la interacción funcional de la ferroptosis y la cuproptosis en el CCR, analizar críticamente sus cuellos de botella traslacionales y proponer estrategias de intervención sinérgicas multi-vía junto con enfoques de estratificación de precisión basados en biomarcadores. El objetivo es proporcionar un paradigma prospectivo para traducir las teorías de la muerte celular metabólica en el tratamiento clínico del CCR a través de una investigación clínica fundamental.