Resistencia a la inmunoterapia en el cáncer colorrectal: estrategias terapéuticas y enfoques guiados por biomarcadores.

Superar la resistencia a la inmunoterapia sigue siendo un gran desafío en el cáncer colorrectal (CCR), especialmente porque la mayoría de los tumores son microsatélites estables/con reparación deficiente del desajuste (MSS/pMMR) y responden poco a los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs). En cambio, los tumores con reparación deficiente del desajuste/alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H) muestran una mayor sensibilidad al bloqueo de PD-1/PD-L1 y CTLA-4 debido a la alta carga mutacional tumoral, la generación de neoantígenos y los microambientes tumorales inflamados.

Sin embargo, tanto la resistencia primaria como la adquirida siguen limitando el beneficio clínico duradero. La resistencia surge de mecanismos intrínsecos al tumor, que incluyen la alteración de la presentación de antígenos, la disminución de la expresión de MHC-I, la señalización oncogénica y los defectos en la remodelación de la cromatina, así como de mecanismos extrínsecos al tumor, como la supresión inmunitaria, la exclusión del estroma, las citocinas inhibitorias, el estrés metabólico y la disbiosis del microbioma intestinal. Esta revisión se distingue por relacionar barreras de resistencia específicas con estrategias terapéuticas en lugar de analizar los enfoques de inmunoterapia de forma aislada. Resumimos estrategias emergentes, que incluyen combinaciones racionales de ICIs, terapias dirigidas, terapias celulares adoptivas, células CAR-T, BiTEs, vacunas contra el cáncer, virus oncolíticos, enfoques de modulación del microbioma y terapias basadas en citocinas/adjuvantes.

También destacamos biomarcadores clínicamente relevantes, como el estado de MSI/MMR, la carga mutacional tumoral, el contexto inmunitario, el Immunoscore, el ADN tumoral circulante, los perfiles del microbioma y los modelos multimarca espaciales o asistidos por IA. Esta revisión resume las estrategias emergentes para mejorar la eficacia terapéutica en el CCR y asigna cada modalidad a las barreras de resistencia intrínsecas o extrínsecas al tumor que es más probable que supere.