Respuesta completa sostenida al tratamiento con la plataforma TMEp-CI-M en un cáncer de pulmón de células pequeñas refractario con metástasis en el tronco encefálico: informe de un caso con más de 20 meses de supervivencia libre de enfermedad.

El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es una neoplasia neuroendocrina altamente agresiva. Aproximadamente el 15% de los pacientes presenta metástasis cerebrales (MC) en el momento del diagnóstico inicial (^[1]), y la mediana de supervivencia global para esta población es de aproximadamente 10 meses (^[2]). Las metástasis en el tronco encefálico constituyen un subconjunto poco común de las MC en el CPCP, representando solo el 1-4% de los casos con afectación intracraneal (^[3]). Dada la función esencial del tronco encefálico en la regulación de funciones fisiológicas vitales, incluyendo la respiración, la actividad cardíaca y la conciencia, la afectación metastásica de esta “zona vital” presenta importantes desafíos clínicos.

El tratamiento sistémico para el CPCP con MC generalmente sigue las estrategias terapéuticas establecidas para la enfermedad en estadio extenso. En el ensayo IMpower133, la adición de atezolizumab a la quimioterapia con platino y etopósido mejoró la mediana de supervivencia libre de progresión de 4,3 meses con quimioterapia sola a 5,2 meses, y prolongó la mediana de supervivencia global de 10,3 a 12,3 meses. Estos resultados establecieron la combinación de atezolizumab con carboplatino y etopósido como un nuevo régimen de primera línea estándar para el CPCP en estadio extenso, marcando el inicio de la inmunoterapia en el manejo de esta neoplasia agresiva (^[4]). El CPCP, un representante típico de los tumores “fríos” desde el punto de vista inmunitario, se caracteriza por un microambiente tumoral (MAT) profundamente inmunosupresor, baja expresión de PD-L1 y metástasis rápida (^[5]). Se ha beneficiado poco de los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICPI), lo que subraya la urgente necesidad de estrategias que remodelen fundamentalmente la interacción tumor-inmunitaria.

Anteriormente, conceptualizamos e implementamos clínicamente la plataforma de modulación del microambiente tumoral (MMT), inhibición de los puntos de control (IC) y modulación del microbioma (MMT-IC-M), un enfoque estructurado diseñado para iniciar, amplificar y mantener una respuesta inmune antitumoral sistémica. La plataforma MMT-IC-M y el régimen previamente denominado “BRICS” representan el mismo marco terapéutico, compartiendo principios mecanicistas y fundamentos conceptuales idénticos. BRICS sirve como el acrónimo clínico para este régimen de combinación, mientras que MMT-IC-M denota su nomenclatura mecanicista estandarizada (^[6], ^[7]). La plataforma se basa en tres aspectos. Primero, en la fase de MMT, se utilizan intervenciones multi-mecanicistas basadas en la radioterapia estereotáctica ablativa (RTEA) para interrumpir el nicho inmunosupresor, inducir la muerte celular inmunogénica (MCI) y liberar un repertorio heterogéneo de antígenos. En segundo lugar, se emplea la IC para liberar la respuesta de las células T previamente activadas. En tercer lugar, la modulación concurrente del microbioma tiene como objetivo optimizar el entorno inmunitario del huésped para mejorar la eficacia y la tolerabilidad.

Nuestro trabajo previo ha observado una actividad clínica alentadora de esta plataforma (Tabla 1). La respuesta completa (RC) durante más de 7 años en un paciente con carcinoma neuroendocrino pancreático avanzado confirmó inicialmente su potencial (^[8]). Un estudio prospectivo posterior en carcinoma hepatocelular irresecable demostró la eficacia y la seguridad de la plataforma (^[9]). Estudios retrospectivos recientes corroboraron aún más su viabilidad y eficacia. Se logró una mediana de supervivencia global de 32,7 meses en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico negativo para el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) (^[7]). Se observó una tasa de respuesta objetiva del 33,3% con una mediana de supervivencia de 12,3 meses en cáncer colorrectal metastásico avanzado refractario (^[6]), y también se documentó un caso de RC sostenida en adenocarcinoma ductal pancreático localmente avanzado (^[10]), ambos con una tolerabilidad favorable. Aquí, presentamos la aplicación de la plataforma MMT-IC-M en un paciente con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso (CPCP-EE) y metástasis en el tronco encefálico. El paciente mantuvo un estado de ausencia de enfermedad (AE) sostenida durante más de 20 meses, lo que proporciona un apoyo clínico significativo para una mayor investigación de esta plataforma en el CPCP-EE.

Presentación del caso

Un hombre de 60 años se presentó con mareos y tos durante un mes. El examen físico no reveló anomalías significativas, y el estado funcional basal según la escala del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) fue de 2. El examen neurológico fue normal. El paciente estaba alerta, completamente orientado y demostró funciones corticales superiores intactas. Las pupilas eran iguales, redondas y bilateralmente reactivas a la luz. Los movimientos extraoculares eran completos, sin diplopía ni nistagmo. La sensibilidad facial era simétrica, y la fuerza de los músculos masticatorios se conservaba. El arrugamiento bilateral de la frente y los pliegues nasolabiales eran simétricos, sin desviación de la boca al mostrar los dientes. La audición estaba intacta. La elevación palatina era simétrica, el reflejo faríngeo se conservaba, el habla era clara y no se observó disfagia ni aspiración al tragar agua. La lengua estaba en la línea media, sin atrofia ni fasciculaciones. La rotación del cuello y la fuerza de la elevación del hombro eran simétricas e intactas. La fuerza muscular se calificó como 5/5 en las cuatro extremidades, con tono muscular normal. Los reflejos tendinosos profundos, incluidos los reflejos bíceps, tríceps, patelar y aquíleo, eran simétricos bilateralmente (2+). Las respuestas plantares eran flexoras bilateralmente (signo de Babinski negativo). Las pruebas de dedo-nariz y talón-rodilla-espinilla mostraron una coordinación intacta, y los movimientos rápidos y alternados se realizaron sin problemas. El signo de Romberg fue negativo, y la marcha fue normal. El examen sensorial estaba en gran medida intacto.

Las investigaciones de laboratorio iniciales, que incluyeron el hemograma completo, las pruebas de función hepática y renal y los niveles de electrolitos séricos, estuvieron dentro de los límites normales. Las evaluaciones de laboratorio seriadas durante el seguimiento también no revelaron anomalías significativas. En el momento del diagnóstico, el nivel sérico de péptido liberador de pro-gastrina (ProGRP) estaba marcadamente elevado en 1803 pg/mL.

La imagen inicial demostró una masa hilar izquierda de 6,8 × 4,8 cm que envolvía la arteria pulmonar, junto con una metástasis única de 1,3 × 0,6 cm en el tronco encefálico (Figuras 1A, C; Figuras suplementarias 1, 2). Debido a la ubicación elocuente y de alto riesgo de la lesión del tronco encefálico, la biopsia no fue factible. En consecuencia, el diagnóstico se estableció sobre la base de los análisis histopatológicos e inmunohistoquímicos (IHQ) de la lesión pulmonar primaria. La biopsia de la masa hilar izquierda confirmó el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). Las células tumorales mostraron positividad difusa para sinaptophysin (Syn), CD56, INSM1 y citoqueratina de amplio espectro (CKP), junto con expresión nuclear del factor de transcripción tiroideo-1 (TTF-1). El índice de proliferación Ki-67 fue del 90%. Además, los hallazgos de IHQ incluyeron la pérdida de la expresión de RB1 y un perfil de expresión de p53 de tipo mutante, con aproximadamente el 90% de positividad. La puntuación combinada positiva del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) fue de 0, mientras que las proteínas de reparación de errores de emparejamiento eran intactas (pMMR; MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, todas positivas) (Figura 2; Figura suplementaria 3; Tabla suplementaria 1). En conjunto, estos hallazgos respaldaron un diagnóstico de CPCP-EE.

El diagnóstico diferencial para una masa hilar izquierda acompañada de una lesión única en el tronco encefálico incluye CPCP primario con MC aislada, carcinoma neuroendocrino de células grandes (CNCG), tumor carcinoide atípico, linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC) y pseudotumor inflamatorio. En ausencia de tejido del tronco encefálico para la confirmación patológica, el diagnóstico se basó en gran medida en el perfil de IHQ característico de la lesión pulmonar. La expresión difusa de Syn, CD56, INSM1 y TTF-1, junto con la pérdida de RB1 y un patrón de expresión de TP53 mutante, favoreció fuertemente el CPCP sobre otros tumores neuroendocrinos. Además, el índice de Ki-67 marcadamente elevado (90%) excluyó eficazmente los tumores neuroendocrinos de bajo y grado intermedio. Se consideró poco probable el LPSNC porque la imagen cerebral carecía de las características lesiones de realce con contraste periventricular o de la sustancia blanca profunda que se asocian típicamente con el linfoma, y no había manifestaciones sistémicas que sugirieran una enfermedad linfoproliferativa. La imagen sistémica completa no identificó ninguna neoplasia primaria extrapulmonar, y la historia de tabaquismo del paciente respaldó aún más el diagnóstico de CPCP primario con metástasis única en el tronco encefálico.

Un desafío diagnóstico importante fue la incapacidad de obtener tejido de la lesión del tronco encefálico, un dilema común en la práctica neuro-oncológica. Las metástasis únicas en el tronco encefálico son poco comunes, y la biopsia a menudo se ve obstaculizada por un riesgo quirúrgico excesivo. Por lo tanto, el diagnóstico de MC se basó enteramente en las características radiológicas, incluido el realce con contraste, el edema perilesional y la localización anatómica, en el contexto de un CPCP primario confirmado patológicamente. También se consideró la posibilidad de neoplasias primarias sincrónicas, es decir, CPCP primario coexistente con un tumor cerebral primario independiente, como un glioma o un LPSNC. Sin embargo, este escenario se consideró poco probable por varias razones. Primero, el paciente presentó una historia de un mes tanto de mareos como de tos, lo que sugiere un inicio clínico casi simultáneo de las lesiones del tronco encefálico y pulmonares. En segundo lugar, la masa pulmonar era sustancialmente más grande (6,8 × 4,8 cm) que la lesión del tronco encefálico (1,3 × 0,6 cm), lo que sugiere una neoplasia pulmonar primaria con diseminación intracraneal secundaria en lugar de dos tumores primarios no relacionados. En tercer lugar, las características biológicas altamente agresivas del CPCP, incluido un índice de Ki-67 del 90%, se reconocen como factores que predisponen a la diseminación hematógena temprana, incluida la metástasis en el sistema nervioso central. Finalmente, el perfil de IHQ de la lesión pulmonar fue totalmente característico del CPCP. En conjunto, la evidencia clínica, radiológica y patológica respaldó firmemente un diagnóstico unificado de CPCP primario con metástasis única en el tronco encefálico en lugar de dos neoplasias primarias concurrentes.

La puntuación del CPCP-GPA del paciente fue de 3, lo que corresponde a una mediana de supervivencia global de aproximadamente 14 meses. Aunque la metástasis en el tronco encefálico fue única, su ubicación anatómica crítica puede conferir un peor pronóstico debido a las opciones terapéuticas limitadas y un mayor riesgo de deterioro neurológico.

El paciente tenía antecedentes de tabaquismo. No tenía antecedentes médicos relevantes. Los antecedentes familiares no fueron significativos para malignidad o síndromes de cáncer hereditarios. La evaluación psicosocial reveló que vivía con su cónyuge y contaba con un fuerte apoyo familiar. Negó el consumo de alcohol y el uso de drogas ilícitas. El paciente estaba jubilado e informó que no tenía presiones financieras u ocupacionales importantes.

Intervención terapéutica y cronología

Dado el rechazo del paciente a la quimioterapia estándar basada en platino combinada con inmunoterapia, y inspirado en nuestra experiencia previa, se solicitó un régimen de tratamiento individualizado al paciente para su consideración. Después de obtener el consentimiento informado, se administró el tratamiento de acuerdo con la secuencia establecida de MMT-IC-M (Tabla 2).

Etapa 1: MMT. Esta fase se diseñó como un ataque sinérgico al MAT del CPCP para superar la heterogeneidad espacial.

-Radioterapia Estereotáctica de Cuerpo (SBRT): Se administró SBRT al tumor pulmonar primario (Figura Suplementaria 4) para activar localmente la ICD y actuar como una vacuna in situ. La dosis se prescribió como 8 Gy × 3 fracciones (dosis total, 24 Gy), seleccionada sobre la base de la evidencia publicada que respalda sus efectos inmunomoduladores y potenciales efectos abscopales, en lugar de los esquemas de fraccionamiento paliativo convencionales. Para reducir el riesgo de eventos adversos graves relacionados con la radioterapia, el volumen objetivo clínico de la lesión pulmonar primaria se redujo modestamente (Figura 1E). Antes del segundo ciclo de tratamiento, se administró SBRT a 5 Gy × 5 fracciones al metástasis del tronco encefálico (Figura Suplementaria 5). Este régimen de fraccionamiento se eligió para equilibrar el control tumoral eficaz con el requisito crítico de seguridad en esta región altamente importante del sistema nervioso central. El esquema de hipofraccionamiento moderado proporciona una dosis biológicamente efectiva suficiente para el CPNCR radiosensible, al tiempo que se mantiene dentro de los límites de tolerancia aceptables del tronco encefálico, minimizando así el riesgo de necrosis inducida por la radiación y toxicidad neurológica.

-Quimioterapia de Baja Dosis: El paciente recibió etopósido a baja dosis (0,1 g en los días 1-2 por ciclo), con el objetivo de atacar las células inmunosupresoras proliferantes y mejorar potencialmente la presentación de antígenos. Esta dosis se eligió para minimizar la mielosupresión y la disbiosis intestinal, al tiempo que se preserva la ICD y la activación de las células dendríticas (DC), ya que las dosis citotóxicas estándar pueden exacerbar la inmunosupresión.

-Terapia Antiangiogénica: Se administró el inhibidor de la tirosina quinasa anlotinib (12 mg diarios, dos semanas y una semana de descanso) para promover la normalización vascular, mejorar la infiltración de células inmunitarias y atacar las vías de resistencia impulsadas por la hipoxia.

La sinergia de la SBRT, la quimioterapia de baja dosis y la terapia antiangiogénica tenía como objetivo liberar antígenos más completos de clones tumorales heterogéneos y crear un microambiente inmunitario más favorable, lo que resultaría en una mayor estimulación inmunitaria.

Etapa 2: CI. Se utilizó el anticuerpo bispecífico PD-1/CTLA-4 cadonilimab (375 mg en el día 3 por ciclo) para bloquear simultáneamente dos puntos de control inmunitarios críticos, con el objetivo de amplificar la respuesta inmunitaria iniciada durante la fase TMEp.

Etapa 3: Modulación del Microbioma. Se administraron probióticos orales (tableta de Bifidobacterium triple viable, 6 g dos veces al día) durante todo el curso del tratamiento, ya que un microbioma intestinal favorable puede mejorar la eficacia y mitigar la toxicidad de los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs).

Aunque esta estrategia terapéutica se desvió del tratamiento de primera línea recomendado por las guías para el CPNCE, se consideró justificada a la luz del rechazo del paciente al tratamiento estándar y el pronóstico excepcionalmente desfavorable asociado con la metástasis del tronco encefálico. Todas las decisiones de tratamiento se tomaron después de obtener el consentimiento informado completo y bajo una estrecha supervisión de la seguridad.

Intervención terapéutica y cronograma

Dado el rechazo del paciente a la quimioterapia estándar basada en platino combinada con inmunoterapia, e inspirado en nuestra experiencia previa, el paciente solicitó un régimen de tratamiento individualizado para su consideración. Después de obtener el consentimiento informado, se administró el tratamiento de acuerdo con la secuencia establecida TMEp-CI-M (Tabla 2).

Etapa 1: TMEp. Esta fase se diseñó como un ataque sinérgico al microambiente tumoral del CPNCR (TME) para superar la heterogeneidad espacial.

-Radioterapia Estereotáctica de Cuerpo (SBRT): Se administró SBRT al tumor pulmonar primario (Figura Suplementaria 4) para activar localmente la ICD y actuar como una vacuna in situ. La dosis se prescribió como 8 Gy × 3 fracciones (dosis total, 24 Gy), seleccionada sobre la base de la evidencia publicada que respalda sus efectos inmunomoduladores y potenciales efectos abscopales, en lugar de los esquemas de fraccionamiento paliativo convencionales. Para reducir el riesgo de eventos adversos graves relacionados con la radioterapia, el volumen objetivo clínico de la lesión pulmonar primaria se redujo modestamente (Figura 1E). Antes del segundo ciclo de tratamiento, se administró SBRT a 5 Gy × 5 fracciones al metástasis del tronco encefálico (Figura Suplementaria 5). Este régimen de fraccionamiento se eligió para equilibrar el control tumoral eficaz con el requisito crítico de seguridad en esta región altamente importante del sistema nervioso central. El esquema de hipofraccionamiento moderado proporciona una dosis biológicamente efectiva suficiente para el CPNCR radiosensible, al tiempo que se mantiene dentro de los límites de tolerancia aceptables del tronco encefálico, minimizando así el riesgo de necrosis inducida por la radiación y toxicidad neurológica.

-Quimioterapia de Baja Dosis: El paciente recibió etopósido a baja dosis (0,1 g en los días 1-2 por ciclo), con el objetivo de atacar las células inmunosupresoras proliferantes y mejorar potencialmente la presentación de antígenos. Esta dosis se eligió para minimizar la mielosupresión y la disbiosis intestinal, al tiempo que se preserva la ICD y la activación de las células dendríticas (DC), ya que las dosis citotóxicas estándar pueden exacerbar la inmunosupresión.

-Terapia Antiangiogénica: Se administró el inhibidor de la tirosina quinasa anlotinib (12 mg diarios, dos semanas y una semana de descanso) para promover la normalización vascular, mejorar la infiltración de células inmunitarias y atacar las vías de resistencia impulsadas por la hipoxia.

La sinergia de la SBRT, la quimioterapia de baja dosis y la terapia antiangiogénica tenía como objetivo liberar antígenos más completos de clones tumorales heterogéneos y crear un microambiente inmunitario más favorable, lo que resultaría en una mayor estimulación inmunitaria.

Etapa 2: CI. Se utilizó el anticuerpo bispecífico PD-1/CTLA-4 cadonilimab (375 mg en el día 3 por ciclo) para bloquear simultáneamente dos puntos de control inmunitarios críticos, con el objetivo de amplificar la respuesta inmunitaria iniciada durante la fase TMEp.

Etapa 3: Modulación del Microbioma. Se administraron probióticos orales (tableta de Bifidobacterium triple viable, 6 g dos veces al día) durante todo el curso del tratamiento, ya que un microbioma intestinal favorable puede mejorar la eficacia y mitigar la toxicidad de los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs).

Aunque esta estrategia terapéutica se desvió del tratamiento de primera línea recomendado por las guías para el CPNCE, se consideró justificada a la luz del rechazo del paciente al tratamiento estándar y el pronóstico excepcionalmente desfavorable asociado con la metástasis del tronco encefálico. Todas las decisiones de tratamiento se tomaron después de obtener el consentimiento informado completo y bajo una estrecha supervisión de la seguridad.

Resultados y seguimiento

El paciente mostró respuestas clínicas rápidas. Después del primer ciclo, su tos desapareció y el nivel sérico de ProGRP se normalizó a 23,71 pg/mL, y el estado funcional ECOG mejoró de 2 a 0. El paciente completó los 6 ciclos de tratamiento planificados (21 días por ciclo; duración total del tratamiento: aproximadamente 18 semanas). El régimen fue bien tolerado. El único evento adverso observado fue hipotiroidismo de grado 1, que se controló eficazmente con suplementación de levotiroxina. Se realizaron evaluaciones radiológicas seriadas de las respuestas tumorales extracraneales e intracraneales de acuerdo con la versión 1.1 de RECIST y los criterios de Evaluación de la Respuesta en Metástasis Cerebrales (RANO-BM), respectivamente. El paciente no se sometió a tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC). Se realizó una tomografía computarizada de tórax con contraste, evaluada de acuerdo con RECIST 1.1, después de cada dos ciclos de tratamiento (semanas 6, 12 y 18). En la primera evaluación radiológica (semana 6), la lesión pulmonar primaria disminuyó de tamaño de 6,8 × 4,8 cm a 2,2 × 1,7 cm, cumpliendo los criterios de respuesta parcial (PR). Sin embargo, la lesión residual permaneció radiográficamente estable durante el seguimiento posterior y, junto con la normalización de los niveles séricos de ProGRP, se interpretó retrospectivamente como un cambio fibrótico postratamiento, lo que llevó a reclasificarlo como una respuesta completa (CR). Este estado de CR se mantuvo durante la evaluación final el 16 de septiembre de 2025. Se realizó una resonancia magnética cerebral con contraste, evaluada de acuerdo con los criterios RANO-BM, a los 3, 9, 12 y 20 meses después del inicio del tratamiento. En la evaluación intracraneal inicial (3 meses), la lesión del tronco encefálico (1,3 × 0,6 cm) se había resuelto por completo, lo que es consistente con CR, y se mantuvo durante la última evaluación de seguimiento el 15 de septiembre de 2025 (Figura Suplementaria 6). Durante los 20 meses de seguimiento, los niveles de ProGRP se mantuvieron dentro del rango normal y el estado NED se mantuvo constantemente, con imágenes que demostraron solo residuos fibróticos estables y cambios postratamiento (Figuras 1B, D, F; Figuras Suplementarias 7, 8).

Los resultados informados por el paciente se evaluaron utilizando el Cuestionario de Calidad de Vida del Paciente de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30) al inicio, antes de cada ciclo de tratamiento y durante el seguimiento. Al inicio, la puntuación del estado general de salud del paciente fue de 58/100. Después del primer ciclo de tratamiento, el paciente informó una mejora notable en el mareo y la tos, acompañada de un aumento en la puntuación del estado general de salud a 67. En el tercer ciclo, la puntuación había mejorado aún más a 78. Estos beneficios en la calidad de vida se mantuvieron durante los 20 meses de seguimiento.

Los eventos adversos se clasificaron de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0. El único evento adverso relacionado con el tratamiento observado fue hipotiroidismo de grado 1, que se desarrolló después del tercer ciclo de tratamiento y se controló con éxito con levotiroxina oral (25 μg diarios) sin interrupción ni reducción de la dosis de inmunoterapia. No se documentaron eventos adversos de grado 2 o superior, incluidos neumonitis, colitis, hepatitis, dermatitis o reacciones relacionadas con la infusión. El control de laboratorio de rutina no demostró citopenias clínicamente significativas, hepatotoxicidad o disfunción renal. El paciente no informó ningún efecto adverso gastrointestinal relacionado con los probióticos, como hinchazón o diarrea. Es importante destacar que, durante el tratamiento y el seguimiento, el paciente no desarrolló ningún síntoma neurológico, incluidos dolor de cabeza, náuseas o vómitos, déficits neurológicos focales, ataxia o disfunción de los nervios craneales. La neuroimagen seriada no mostró evidencia de necrosis por radiación ni edema cerebral clínicamente significativo. No se produjo ningún evento neurológico que requiriera terapia con corticosteroides. En el seguimiento más reciente, los hallazgos del examen neurológico permanecieron normales. Aunque no se observó toxicidad neurológica grave ni eventos adversos inmunológicos de alto grado, se requiere un seguimiento a largo plazo continuo para evaluar el posible riesgo de toxicidades tardías.

El paciente informó que, antes del inicio del tratamiento, el mareo persistente y la tos refractaria habían afectado gravemente su calidad de vida. Después de ser informado completamente sobre el pronóstico extremadamente desfavorable asociado con la metástasis del tronco encefálico del CPNCE y el beneficio esperado limitado de la quimioterapia estándar, optó por rechazar el tratamiento convencional. Después de un extenso proceso de toma de decisiones compartida, el paciente solicitó de forma proactiva el tratamiento con la plataforma TMEp-CI-M. Después del inicio de la terapia, describió una recuperación sustancial, caracterizada por la resolución progresiva del mareo y la tos. Enfatizó particularmente que la ausencia de toxicidades relacionadas con el tratamiento significativas, como náuseas, fatiga grave o alopecia, le permitió mantener una función social y un bienestar psicológico normales. El paciente proporcionó su consentimiento explícito para compartir su experiencia de tratamiento.

Discusión

Este caso clínico demuestra la marcada eficacia de la plataforma secuencial TMEp-CI-M en un paciente con ES-SCLC que presenta múltiples características de mal pronóstico. La profundidad y la duración de la respuesta indican una potente reacción inmune sistémica, un resultado particularmente significativo dado el mal pronóstico del ES-SCLC y la eficacia limitada de la inmunoterapia estándar. Estos hallazgos también proporcionan referencias clínicamente relevantes para la radioterapia del tronco encefálico en el SCLC y ofrecen información sobre los posibles efectos sinérgicos de la SBRT combinada con la inmunoterapia para la enfermedad oligo metastásica intracraneal. El paciente expresó su gratitud por esta innovadora estrategia terapéutica, que logró resultados muy superiores a las expectativas, y dio su consentimiento para compartir este caso con el fin de informar y beneficiar a otros.

En este caso, la modulación del TME se inició mediante SBRT (8 Gy × 3 fracciones), etopósido a baja dosis y anlotinib. Estudios previos han demostrado que la SBRT administrada en 8 Gy × 3 fracciones representa un esquema de fraccionamiento óptimo para inducir efectos abscopales y potenciar la inmunoterapia (^[11], ^[12]). La selección de etopósido a baja dosis se debió a la negativa del paciente a recibir quimioterapia estándar, junto con la evidencia que indica que la quimioterapia a baja dosis puede remodelar favorablemente el microambiente inmune a través de múltiples mecanismos inmunomoduladores, incluido el aumento de la ICD, la activación de las células dendríticas y la mejora del microambiente inmune tumoral (TIME). Por el contrario, se ha demostrado que la quimioterapia convencional aumenta las células T reguladoras (Tregs) y los macrófagos asociados al tumor de tipo M2 (TAM), suprime las respuestas inmunes antitumorales y altera significativamente la diversidad y la composición de la microbiota intestinal (^[13]).

Está bien establecido que la terapia antiangiogénica mejora la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) en múltiples neoplasias (^[14]). El anlotinib inhibe las principales vías de señalización, como el VEGF, promueve la "normalización" vascular tumoral, mejora la oxigenación intratumoral y aumenta significativamente la infiltración de células inmunes citotóxicas, incluidas las células T CD8+, en el núcleo del tumor. Además, el anlotinib reduce la expresión de PD-L1 en las células endoteliales vasculares asociadas al tumor y en ciertas células tumorales, al tiempo que reduce la abundancia de TAM de tipo M2 inmunosupresor y células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC) dentro del TME, lo que potencia la inmunoterapia (^[15], ^[16]). El estudio ETER701 validó aún más el valor clínico de combinar el anlotinib con la inmunoterapia en el tratamiento de primera línea del ES-SCLC. Aunque la adición de anlotinib a la quimioterapia sola no produjo un beneficio significativo en la supervivencia, la combinación de anlotinib y benmelstobart (un inhibidor de PD-L1) con quimioterapia prolongó la mediana de supervivencia global de 11,9 meses a 19,3 meses, superando sustancialmente los resultados obtenidos históricamente con inhibidores de PD-L1 solos (^[17]).

El papel de los inhibidores de CTLA-4 en el ES-SCLC sigue siendo objeto de investigación activa. El ensayo de fase III NCT01450761, que evaluó la adición de ipilimumab a la quimioterapia con etopósido y platino de primera línea, no demostró una mejora significativa en la supervivencia global (mediana de SG: 11,0 meses frente a 10,9 meses; razón de riesgos 0,94; P = 0,3775), lo que indica que el bloqueo de CTLA-4 combinado con quimioterapia sola no proporcionó una ventaja en la supervivencia (^[18]). De manera similar, en el ensayo de fase III CASPIAN, la adición de durvalumab y tremelimumab a la quimioterapia no mejoró los resultados de supervivencia (^[19]). Sin embargo, los análisis exploratorios posteriores del estudio CASPIAN sugirieron que los inhibidores de CTLA-4 pueden proporcionar un beneficio para la supervivencia en contextos inmunogénicos específicos, incluidos los tumores con alta expresión de la maquinaria de presentación de antígenos (APM) (mediana de SG de 25,9 frente a 14,6 meses), una expresión elevada de MHC de clase I y un aumento de la expresión de los genes CD4, FOXP3 y CTLA-4 (^[20]). Estos hallazgos sugieren que un TIME favorable puede liberar el potencial terapéutico del bloqueo de CTLA-4. Cadonilimab, el primer anticuerpo bispecífico PD-1/CTLA-4 del mundo, incorpora una innovadora arquitectura bispecífica tetravalente y una modificación Fc-nula, lo que contribuye a su favorable perfil de seguridad. Ha demostrado una notable actividad antitumoral en múltiples tumores sólidos avanzados (^[21]). En comparación con los ensayos clínicos clave en ES-SCLC, este caso presenta varias características distintivas. En los ensayos IMpower133 y CASPIAN, la adición de inhibidores de PD-L1 resultó en mejoras en la mediana de supervivencia global de aproximadamente 2 a 3 meses, mientras que los pacientes con metástasis cerebrales (BM) se excluyeron o constituyeron solo un pequeño subgrupo. En el estudio ETER701, la adición de anlotinib a la quimioterapia más benmelstobart prolongó la mediana de supervivencia global a 19,3 meses; sin embargo, este resultado aún no se acercó al estado de NED duradero logrado en nuestro paciente. Este caso es particularmente notable por tres razones: (i) la presencia de una metástasis en el tronco encefálico, (ii) una puntuación combinada positiva de PD-L1 (CPS) de 0 y (iii) la omisión de la quimioterapia basada en platino. Hipotetizamos que la fase TMEP, que consiste en SBRT, etopósido a baja dosis y anlotinib, puede haber transformado un TME inmunológicamente "frío" en un fenotipo más inflamado y "caliente", lo que sensibilizaría el tumor a la posterior terapia con anticuerpos bispecíficos PD-1/CTLA-4 y permitiría una respuesta profunda y duradera. Esta hipótesis está respaldada por los análisis de biomarcadores del ensayo CASPIAN, que sugirieron que los pacientes con alta expresión de genes relacionados con APM obtienen mayores beneficios del bloqueo de CTLA-4. En particular, se ha informado que los componentes individuales del régimen TMEP mejoran la expresión del complejo principal de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) y aumentan las vías asociadas a APM. En consecuencia, este caso proporciona evidencia clínica preliminar de que una estrategia de reprogramación secuencial y multimodal del TME puede tener el potencial de superar la resistencia a los inhibidores de puntos de control inmunitario en el SCLC PD-L1 negativo. No obstante, esta hipótesis mecanicista sigue siendo exploratoria y requiere validación en estudios clínicos prospectivos basados en biomarcadores.

Bifidobacterium Triple Viable Tablet (que contiene B. longum, L. bulgaricus y S. thermophilus), como modulador microecológico, exhibe un potencial teórico sustancial y prometedoras perspectivas de aplicación en la inmunoterapia tumoral sinérgica. Su mecanismo central se basa en la profunda influencia de la microbiota intestinal en la regulación inmune del huésped. En particular, se ha demostrado en múltiples estudios de gran impacto que Bifidobacterium longum remodela el microambiente del huésped hacia un estado inmune antitumoral a través de diversos mecanismos, incluido el aumento de la función de las células dendríticas y la presentación de antígenos, la potenciación de la citotoxicidad de las células T CD8+, la modulación del equilibrio de los subconjuntos de células T y la generación de metabolitos inmunomoduladores beneficiosos. En consecuencia, esta formulación puede ejercer potentes efectos sinérgicos cuando se combina con ICIs y otras inmunoterapias (^[22]–^[25]). Sin embargo, debe enfatizarse que la evidencia actual se deriva en gran medida de marcos teóricos sólidos y extensos estudios preclínicos, y faltan investigaciones clínicas de alta calidad que evalúen específicamente esta formulación.

En el manejo de BM, la SBRT o la radiocirugía estereotáctica (SRS) ofrece varias ventajas sobre la radioterapia de todo el cerebro (WBRT) para los pacientes con enfermedad oligo metastásica, particularmente cuando se combina con ICIs. La SBRT/SRS administra dosis de radiación altamente precisas y ablativas que inducen eficazmente la ICD, promueven la liberación de antígenos tumorales y activan las vías de señalización inmune, como el eje cGAS-STING y las respuestas del tipo I de interferón, lo que mejora tanto la inmunidad antitumoral local como sistémica (^[26]–^[28]). Además, la SBRT/SRS aumenta la infiltración de células T efectoras y aumenta la expresión de quimiocinas como CXCL9 y CXCL10 dentro del TME, lo que fomenta un entorno inmunológico "caliente" propicio para la eficacia de los ICIs (^[29]). Por el contrario, la WBRT, si bien es eficaz para la enfermedad intracraneal generalizada, se basa en regímenes de fraccionamiento de baja dosis que con frecuencia inducen linfopenia sistémica, lo que puede afectar la competencia inmune del huésped y contribuir al deterioro neurocognitivo (^[30]). Por lo tanto, en pacientes con BM limitada, la SBRT/SRS puede representar no solo una modalidad de tratamiento local más precisa, sino también una plataforma más favorable para la inmunorradioterapia sinérgica.

El presente caso de SCLC se suma a un creciente conjunto de pruebas que generan hipótesis y representa el sexto tipo de tumor en el que la plataforma TMEp-CI-M ha demostrado una actividad clínica prometedora. Esta observación puede proporcionar información preliminar sobre la posible adaptabilidad de la plataforma en diversas biologías tumorales. La plataforma no es una solución fija rígida, sino un marco modular. Los componentes TMEp se pueden personalizar en función de la biología del tumor; el inhibidor de puntos de control se puede seleccionar según los principales mecanismos de resistencia; y el componente del microbioma se puede optimizar a medida que se identifiquen combinaciones de microbiota más específicas y sinérgicas. El tema constante es la secuencia estratégica: un potente ataque inicial basado en SBRT y multi-mecánico para "desbloquear" el TME y desencadenar una cascada de antígenos tumorales heterogéneos, seguido de la activación inmune. La evidencia acumulada sugiere que los probióticos pueden potenciar la inmunoterapia contra el cáncer y ayudar a aliviar los efectos adversos relacionados con el tratamiento. Esta secuencia es crucial para convertir el entorno inmune de "no reactivo" a "activado", lo que permite sortear los mecanismos de resistencia tradicionales, como la negatividad de PD-L1.

Este caso apoya aún más el potencial de la plataforma TMEp-CI-M para lograr una remisión duradera en el SCLC refractario con metástasis en el tronco encefálico. No obstante, deben reconocerse varias limitaciones importantes. Primero, al ser un informe de un solo caso sin un grupo de control, no se puede establecer definitivamente la causalidad, y el resultado observado puede haber estado influenciado por el sesgo de selección o el comportamiento biológico intrínseco de la enfermedad. En segundo lugar, el régimen TMEp multicomponente, que comprende SBRT, etopósido a baja dosis y anlotinib, se diseñó específicamente para inducir una remodelación sinérgica del TME. Sin embargo, dado que estas modalidades terapéuticas se administraron de forma secuencial y en combinación, no se puede determinar la contribución relativa de cada componente a partir de esta única observación. En tercer lugar, toda la evidencia publicada que respalda la plataforma TMEp-CI-M proviene del mismo grupo de investigación, y falta una validación independiente. Por lo tanto, las conclusiones sobre su amplia aplicabilidad en diferentes tipos de tumores deben extraerse con cautela. En cuarto lugar, aunque la suplementación con probióticos con cápsulas de Bifidobacterium triple viable está respaldada por una justificación mecanicista plausible, la evidencia actual se deriva en gran medida de estudios preclínicos o inferencias clínicas indirectas, y faltan investigaciones clínicas prospectivas sólidas. Desde la perspectiva de la seguridad, solo se observó hipotiroidismo de grado 1 en el presente caso. No obstante, el régimen combinado, que incluye inmunoterapia, radioterapia, terapia antiangiogénica y quimioterapia, conlleva el potencial de toxicidades superpuestas, como neumonitis relacionada con el sistema inmunitario, complicaciones hemorrágicas y perforación gastrointestinal. En particular, en pacientes con metástasis en el tronco encefálico, el edema o la necrosis por radiación post-SBRT requieren una estrecha vigilancia debido a la ubicación anatómica crítica y al potencial de secuelas neurológicas graves. Por lo tanto, aunque la plataforma TMEp-CI-M pareció ser bien tolerada en este paciente, es necesaria una evaluación sistemática de su perfil de seguridad en cohortes de pacientes más grandes.

Conclusión

La plataforma TMEp-CI-M logró una remisión clínica completa duradera en un paciente con ES-SCLC PD-L1 negativo y metástasis en el tronco encefálico. Este caso refuerza su papel como una estrategia secuencial versátil, capaz de reprogramar el microambiente tumoral (TME) para inducir una inmunidad antitumoral eficaz en tumores “fríos” resistentes. Aunque las observaciones acumuladas en varios tipos de tumores son prometedoras, la evidencia actual sigue siendo principalmente generadora de hipótesis. Se justifica la realización de evaluaciones prospectivas formales de esta plataforma para investigar más a fondo su utilidad clínica.