Un nuevo conjugado anticuerpo-fármaco diseñado para dirigirse a B7-H3 demuestra una mayor eficacia terapéutica en una amplia gama de cánceres.

El desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) se ha acelerado debido a su precisión en la focalización tumoral.

Sin embargo, los desafíos en la optimización de la combinación objetivo-enlazador-carga útil a menudo conducen a la interrupción del desarrollo debido a problemas de seguridad o eficacia, lo que destaca la necesidad de ADC con un índice terapéutico mejorado.

Este estudio presenta un ADC de nueva concepción dirigido a B7-H3, BR112, y demuestra su eficacia preclínica superior en múltiples modelos. BR112 comprende un anticuerpo anti-B7-H3 humanizado (112-59) conjugado al inhibidor de microtúbulos MMAE a través de un enlazador Piridazinadiona-valina-citrulina-p-aminobencilo (PD-VC-PAB) con una relación fármaco/anticuerpo (DAR) de 4,15. Se evaluó la afinidad de unión y el perfil de internalización de 112-59 en múltiples líneas celulares. Se evaluó la citotoxicidad in vitro y la eficacia antitumoral in vivo en múltiples líneas celulares de cáncer y en tres modelos de xenoinjerto.

Se analizaron las propiedades farmacocinéticas de BR112 en monos cinomolgos. El anticuerpo 112-59 exhibió una alta afinidad de unión para el B7-H3 humano (Kd = 5,28 nM), con una potente unión celular (EC50 ≈ 1 nM) y una internalización superior en múltiples líneas celulares de cáncer, superando el rendimiento de los anticuerpos utilizados en los ADC comparadores en fase clínica (MGC018 y DS-7300). En consecuencia, BR112 demostró una potente citotoxicidad in vitro, con valores de IC50 que oscilan entre femtomolar y nanomolar. In vivo, BR112 indujo una regresión tumoral completa en modelos de xenoinjerto (HCC1954, HCC1806, Calu-6) a dosis de 3-10 mg/kg, superando tanto a MGC018 como a DS-7300.

Los estudios farmacocinéticos en monos cinomolgos mostraron una exposición proporcional a la dosis y una liberación mínima de MMAE, lo que confirmó la estabilidad del enlazador.

Este estudio posiciona a BR112 como un prometedor candidato terapéutico con una eficacia mejorada y un perfil farmacocinético estable para el tratamiento de tumores sólidos que expresan B7-H3.