Sistema de administración de vesículas extracelulares tumorales programado mediante ultrasonido para una terapia dual inmuno-epigenética contra la metástasis del cáncer colorrectal.

Las vesículas extracelulares (VE) son portadores de fármacos prometedores para la terapia del cáncer, pero los métodos de ingeniería convencionales a menudo sufren de eficacia limitada y problemas de seguridad. Aquí, presentamos una estrategia no invasiva para generar VE derivadas de tumores mediante la estimulación con ultrasonido focalizado de baja frecuencia, denominada VE-US. La exposición breve al ultrasonido aumentó notablemente el rendimiento de VE, mejoró la capacidad de direccionamiento tumoral y redujo la carga de ácido nucleico, disminuyendo así los posibles riesgos de seguridad relacionados con el ácido nucleico. Los análisis proteómicos revelaron la activación de vías inflamatorias y relacionadas con la apoptosis, acompañada de la regulación al alza de moléculas de adhesión que promueven la biogénesis y el direccionamiento de las VE.

Funcionalmente, las VE-US indujeron la muerte celular inmunogénica y codistribuyeron eficazmente un fotosensibilizador (éter monometílico de hematoporfirina, HMME) y un siRNA dirigido a la proteína de unión a ARN N6-metiladenosina YTHDF1 a los tumores. Tras la activación por ultrasonido, el HMME remodeló el microambiente inmunitario tumoral, mientras que el siYTHDF1 medió el silenciamiento génico y la reprogramación epigenética, superando la resistencia de las células dendríticas y mejorando la infiltración de linfocitos T citotóxicos. Este enfoque combinatorio suprimió tanto el crecimiento del tumor primario como el de los tumores metastásicos y generó una inmunidad antitumoral sistémica duradera en modelos preclínicos. Nuestra plataforma de VE activada por ultrasonido proporciona una estrategia segura, eficaz y con potencial de traslación para la terapia del cáncer colorrectal metastásico.