Un polímero que imita un Gasdermin activado para inmunidad antitumoral.

Polímeros sintéticos con funciones proteicas tienen el potencial de revolucionar la forma de modulación de procesos fisiológicos. La piróptosis, una forma de necrosis programada impulsada por gasdermines (GSDMs), se considera ampliamente como una estrategia prometedora para activar inmunidad antitumoral.

Sin embargo, el silenciamiento intrínseco o la ausencia de GSDMs en células tumorales y el proceso complejo de activación intracelular limitan sus aplicaciones más amplias. Inspirados por el mecanismo de formación de poros de las gasdermines N-terminales activadas (N-GSDMs), aquí desarrollamos un polímero sintético de coordinación de zinc, DPDPA-Zn, que funciona similarmente a las N-GSDMs. El DPDPA-Zn puede adherirse selectivamente a lisosomas que contienen fosfolípidos aniónicos y formar estructuras oligoméricas en sus superficies. Esta oligomerización induce la curvatura de la membrana y perfora efectivamente los lisosomas que contienen fosfolípidos ácidos.

Una vez internalizado por células mamarias, el DPDPA-Zn funciona como las N-GSDMs al actuar como ejecutor de piróptosis, induciendo eficazmente la muerte celular a través de una piróptosis independiente de las N-GSDMs. El tratamiento local con DPDPA-Zn reduce significativamente la carga tumoral en ratones desafiados con cáncer de mama, colonrectal y melanoma.

Además, la piróptosis inducida por el DPDPA-Zn lleva a la liberación de citocinas inflamatorias citosolíneas y antígenos tumorales, activando efectivamente una inmunidad antitumoral sistémica robusta y protegiendo a los ratones contra desafíos posteriores con tumores. En conjunto, este polímero imitador de N-GSDMs posee un enorme potencial para abordar la falta de GSDMs en células cancerosas y activar un efecto vacunal in situ robusto.