La cefarantina induce la muerte celular inmunogénica en tumores sólidos al suprimir la expresión de la poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 mediada por la proteína quinasa C zeta y presenta una acción sinérgica con la inmunoterapia.

La muerte celular inmunogénica (MCI) representa una estrategia prometedora para suprimir el crecimiento tumoral y potenciar la eficacia de la inmunoterapia, lo que impulsa la demanda de nuevos inductores de MCI que puedan aplicarse clínicamente. En el presente estudio, investigamos el potencial de la cefarantina (CEP) para inducir la MCI en múltiples modelos representativos de tumores sólidos. El potencial inductor de MCI de una serie de alcaloides naturales se evaluó mediante citometría de flujo. La actividad y el mecanismo de acción de CEP se caracterizaron mediante citometría de flujo, Western blot, inmunofluorescencia, cuantificación de ATP, ensayo de desplazamiento térmico celular (CETSA), resonancia de plasmones superficiales (SPR) y secuenciación de ARN a granel y de células individuales.

El potencial traslacional de CEP, ya sea como monoterapia o en combinación con otras inmunoterapias, se evaluó en modelos de tumores sinérgicos en ratones y en sistemas de organoides derivados de pacientes. La toxicidad en ratones se evaluó mediante parámetros hematológicos y bioquímicos. CEP indujo eficazmente la MCI en múltiples modelos representativos de tumores sólidos (cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de pulmón) al promover la liberación de patrones moleculares asociados al daño (PMAD), mejorar la fagocitosis por las células presentadoras de antígenos y activar la inmunidad mediada por las células T. A nivel mecanicista, CEP se unió directamente a la proteína quinasa C zeta (PKCζ), lo que condujo a la inhibición de la señalización de NF-κB mediante la supresión de la translocación nuclear de p65 y la disminución de la transcripción de la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1).

La disminución de PARP1 desencadena la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares, lo que induce posteriormente el daño del ADN y el estrés del retículo endoplásmico (RE).

Además, CEP mostró una acción sinérgica con el bloqueo de PD-1 y el agonismo de OX40, lo que mejoró la eficacia antitumoral in vivo. CEP es un potente inductor de MCI con buena tolerabilidad preclínica que actúa dirigiendo su acción al eje PKCζ/NF-κB/PARP1. Su sinergia con los inhibidores de los puntos de control inmunitarios y los agonistas coestimuladores subraya su potencial traslacional para la inmunoterapia combinada contra el cáncer.