El eje ADAR1-circRAB5A-BIP regula la resistencia a la radioterapia en el cáncer colorrectal mediante la coordinación de la autofagia protectora y la apoptosis.

El cáncer colorrectal (CCR) se encuentra entre las neoplasias más prevalentes a nivel mundial, y la radioterapia sigue siendo una modalidad de tratamiento fundamental.

Sin embargo, su eficacia se ve con frecuencia comprometida por la radioresistencia adquirida. La proteína chaperona del retículo endoplásmico, BIP, desempeña un papel fundamental en la regulación de la radioresistencia al coordinar el equilibrio entre la autofagia protectora y la apoptosis, aunque los mecanismos reguladores de los ARN circulares (circARN) en este proceso siguen siendo poco conocidos. Se identificó el circRAB5A (hsa-circ-0123297) diferencialmente expresado a partir del conjunto de datos GSE186940. Se validó su expresión en muestras clínicas y líneas celulares de CCR radioresistentes.

Las investigaciones mecanicistas incluyeron ensayos de unión a ADAR1, estudios de ganancia/pérdida de función de circRAB5A, perfiles de autofagia-apoptosis, análisis de ubiquitinación, ensayos de degradación mediada por TRIM21 y modelos de xenoinjerto in vivo. Se observó que el circRAB5A estaba significativamente disminuido en las muestras clínicas y líneas celulares de CCR radioresistentes. Esta disminución se debió a ADAR1, que suprimió la biogénesis de circRAB5A al unirse a los elementos Alu Jo/Jr. Los ensayos funcionales mostraron que el agotamiento de circRAB5A confería radioresistencia en las células de CCR al promover la autofagia protectora e inhibir la apoptosis.

Mecánicamente, circRAB5A desestabilizó BIP al mejorar la ubiquitinación mediada por TRIM21. El eje circRAB5A/BIP modula aún más el equilibrio entre la autofagia y la apoptosis a través de la vía de señalización p-Akt/Beclin1, lo que influye en la radiosensibilidad. Los experimentos de xenoinjerto in vivo demostraron que la disminución estable de circRAB5A atenuó los efectos antitumorales de la radiación, mientras que la disminución de BIP sensibilizó las células de CCR a la radioterapia, incluso a dosis bajas. En conjunto, el circuito molecular ADAR1/circRAB5A/BIP regula la radioresistencia del CCR al regular el equilibrio entre la autofagia y la apoptosis.

Nuestros hallazgos destacan que la baja expresión de circRAB5A puede servir como un posible biomarcador de radioresistencia, y que el direccionamiento de este eje, en particular BIP, representa una estrategia prometedora para superar la radioresistencia en el CCR.