El bloqueo de los puntos de control inmunitario potencia la inmunidad antitumoral inducida por la quimioterapia depletor de linfocitos al expandir los clones de células T citotóxicas (CD8+).

El tratamiento del cáncer mediante el bloqueo de los puntos de control inmunitario (ICB) con anti-PD-1 y anti-CTLA-4 ha demostrado ser eficaz.

Sin embargo, la resistencia primaria y adquirida limita el beneficio clínico. Para mejorar la eficacia de las terapias de ICB, se están explorando activamente estrategias que reorganicen la inmunidad antitumoral mediante combinaciones de fármacos basadas en mecanismos de acción. El agente quimioterapéutico alquilante, ciclofosfamida (CTX), tiene propiedades antitumorales directas e inmunomoduladoras, incluida la inducción de la proliferación homeostática de las células T. Dado que el ICB suprime las señales inhibitorias en las células T, el ICB podría ser capaz de potenciar la proliferación homeostática inducida por CTX de las células T específicas del antígeno, restableciendo así el repertorio de receptores de células T (TCR) a favor de las células T específicas del tumor.

En el presente estudio, demostramos que una única dosis de CTX, administrada un día antes de iniciar el tratamiento con αPD-1+αCTLA-4, fue suficiente para retrasar la progresión tumoral en modelos establecidos de melanoma y prolongar la supervivencia en modelos de ratón portadores de tumores. Estos efectos se extendieron a otros tratamientos de linfodepleción, como la gemcitabina y la radioterapia. La respuesta inmunitaria antitumoral se debió principalmente a la expansión clonal de los linfocitos T CD8+ activados/efectores que infiltran el tumor.

Además, el tratamiento combinado con CTX y αPD-1+αCTLA-4 demostró eficacia en modelos tumorales preclínicos adicionales, incluido el cáncer colorrectal y el cáncer de mama triple negativo. En general, estos hallazgos destacan que la combinación de CTX e ICB representa un enfoque clínicamente relevante en el tratamiento de tumores refractarios a la inmunoterapia.