La identificación de moduladores de moléculas pequeñas de las proteínas de los puntos de control inmunitario sigue siendo un desafío importante en el descubrimiento de fármacos, debido a la naturaleza plana y carente de características de las interfaces de interacción proteína-proteína y a las bajas tasas de éxito que se observan habitualmente en las campañas de cribado de alto rendimiento convencionales. Aquí presentamos OracleScreen-LILRB4, un sistema de aprendizaje automático que se ha entrenado con datos de cribado biofísicos cuantitativos procedentes de dos bibliotecas de compuestos estructuralmente diversas (19 800 compuestos en total), que se cribaron frente al receptor inmunitario mieloide leucocitario B4 (LILRB4/ILT3). Al formular la predicción de unión como una tarea de regresión que se centra en los valores continuos de {Delta}Fnorm en lugar de en clasificaciones binarias de éxito, OracleScreen-LILRB4 obtuvo una media de Spearman R de 0,61 y un AUC-ROC de 0,86 en una validación cruzada consciente de la estructura. El cribado virtual prospectivo de una biblioteca de compuestos de 45 760 miembros y la validación experimental de las 200 mejores predicciones arrojaron una tasa de éxito del 28,5 %, lo que representa un enriquecimiento de 15,0 veces con respecto a la línea de base, y 16 compuestos demostraron una unión a LILRB4 (ILT3) con afinidad nanomolar.
Los compuestos principales ORS-22 y ORS-14 restauraron la actividad inmunitaria antitumoral en sistemas de cocultivo de cáncer colorrectal y leucemia mieloide aguda derivados de pacientes, revirtiendo la inmunosupresión mediada por SCG2 y recuperando la función de las células T citotóxicas.
Estos hallazgos establecen OracleScreen-LILRB4 como un sistema computacional eficaz para acelerar el descubrimiento de moléculas pequeñas dirigidas a los puntos de control inmunitarios no enzimáticos.
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