La adaptación metabólica inducida por la compresión impulsa la migración de las células tumorales en un espacio confinado y la metástasis a distancia a través del refuerzo de los microtúbulos dependiente del malato.

Resumen: La metástasis, responsable de más del 90 % de las muertes relacionadas con el cáncer, representa la fase más letal y, a la vez, la menos comprendida a nivel mecanístico de la progresión del cáncer. Un cuello de botella crítico es la migración de las células tumorales a través de entornos físicamente confinados, incluidos la densa matriz extracelular, los estrechos capilares y los espacios endoteliales. Aunque las células tumorales reprograman su metabolismo para facilitar la progresión del cáncer, aún no está claro cómo las adaptaciones metabólicas específicas les permiten superar los desafíos físicos únicos que plantean estos espacios confinados, promoviendo así la metástasis a distancia. Realizamos un cribado CRISPR dirigido a 1685 enzimas metabólicas e identificamos la dihidrolipoamida deshidrogenasa (DLD), una enzima mitocondrial implicada en el metabolismo energético, como esencial para la migración confinada de las células tumorales. La depleción o la inhibición farmacológica de DLD suprimió la metástasis del CRC al alterar la migración de las células tumorales a través de los capilares y los espacios endoteliales. Tras la compresión mecánica, la ribonucleoproteína A0 heterogénea nuclear (hnRNPA0) se une al elemento rico en adenilato-uridilato (ARE) en la región 3′UTR de DLD, lo que aumenta la estabilidad de su ARNm y regula al alza la expresión de DLD en las células tumorales durante la migración confinada. El aumento de la expresión de DLD mejora el metabolismo del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), lo que aumenta los niveles de malato. El malato interactúa con la cadena alfa-1B de la tubulina (TUBA1B) para promover el ensamblaje de los microtúbulos, lo que facilita la migración confinada y la metástasis. La introducción de un mutante de DLD con el ARE delecionado (DLD ΔARE) o la interrupción de la interacción malato-TUBA1B suprimieron significativamente la metástasis tumoral. En pacientes con CRC, la expresión de DLD se reguló al alza en las células tumorales dentro de los capilares de los tumores primarios y se correlacionó con la recurrencia metastásica. Nuestros hallazgos revelan que las fuerzas de compresión impulsan la diseminación metastásica mediante la reprogramación epigenética del metabolismo mitocondrial, lo que a su vez impulsa la remodelación del citoesqueleto.

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Fig. 1: DLD es necesaria para la migración de las células tumorales en espacios confinados y para la metástasis a distancia. Fig. 2: La inhibición farmacológica de DLD reduce la metástasis tumoral. Fig. 3: El ARNm de DLD se estabiliza tras la compresión en células confinadas. Fig. 4: HnRNPA0 interactúa con el ARNm de DLD tras la compresión, estabilizando así su ARNm y mejorando su expresión. Fig. 5: La estabilización del ARNm de DLD dependiente de HnRNPA0 favorece la migración de las células tumorales en espacios confinados y promueve la metástasis a distancia. Fig. 6: La estabilización del ARNm de DLD dependiente de HnRNPA0 promueve la migración de las células tumorales en espacios confinados mediante la interacción malato-TUBA1B. Fig. 7: Un modelo esquemático que ilustra que la adaptación metabólica inducida por la compresión impulsa la migración de las células tumorales en espacios confinados y la metástasis a distancia a través del refuerzo de los microtúbulos dependiente del malato.

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Descargar referenciasAgradecimientosEste trabajo fue apoyado por el Programa de Investigación Estratégica Prioritaria de la Academia China de las Ciencias (CAS) (XDB0990000 a W.Y.); la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (32025013, 32521007, 92357301 a W.Y.; 32200625 a M.L.; 82571814 a C.C.); el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo de China (2024YFA1306000 y 2022YFA0806200 a W.Y.); el Proyecto CAS para Jóvenes Científicos en Investigación Básica (YSBR-014); la Comisión de Ciencia y Tecnología del Municipio de Shanghái (24J12800600); el Proyecto Científico y Tecnológico Municipal de Shanghái. W.Y. es un Investigador SANS. Este trabajo también cuenta con el apoyo del Programa de Navegación de Shanghái (22YF1453900 a M.L.) y el Programa de Excelencia Postdoctoral de Shanghái (2021379 a M.L.). Agradecemos al Centro de Etiquetado del Genoma (GTP) y a las Instalaciones Centrales del Centro de Excelencia en Ciencias Celulares Moleculares (CEMCS) por el apoyo técnico. Agradecemos al Sistema de Espectrometría de Masas en la Instalación Nacional de Ciencias de las Proteínas en Shanghái (NFPS). Agradecemos a Hong Li (Instalación Central de Biología Molecular, CEMCS, CAS) y a Xiaoyan Xu (Instalación Central de Espectrometría de Masas y Metabolómica de la Universidad de Westlake) por el análisis de LC-MS/MS. Agradecemos sinceramente al Prof. Xueliang Zhu (CEMCS, CAS, Shanghái, China) por proporcionar generosamente los constructos relacionados con los microtúbulos. Agradecemos a Yazhuo Zhang (CEMCS, CAS, Shanghái, China) por su apoyo con los experimentos con animales. Nos gustaría agradecer a Zhuo Yang y Hongwei Zhao (Instalación Central de Biología Química de CEMCS, CAS) por el apoyo técnico. Agradecemos a Jinsong Li (CEMCS, CAS, Shanghái, China) por su ayuda en el análisis de los datos del cribado CRISPR-Cas9. Agradecemos a Huiying Chu (Universidad Normal de Liaoning) por dilucidar la base estructural de la interacción entre el malato y los microtúbulos. Agradecemos a Shanshan Qian (Sistema de Espectrometría de Masas en la NFPS, Instituto Avanzado de Investigación de Shanghái, CAS, China) por la recopilación de datos. Agradecemos a Jing Fan y Benhua Qiu (CEMCS, CAS, Shanghái, China) por sus valiosas sugerencias sobre los experimentos. También agradecemos a la Plataforma de Tecnología de Análisis Celular, la Plataforma de Animales y la Plataforma de Peces Cebra de CEMCS por el apoyo técnico.
Información de los autores
Notas de los autores: Estos autores contribuyeron por igual: Min Liu, Bing Liu, Chen Chen.
Autores y afiliaciones
Laboratorio Clave de Sistemas Multicelulares, Laboratorio Clave de Shanghái de Andrología Molecular, Centro de Excelencia en Ciencias Celulares Moleculares de la CAS, Instituto de Bioquímica y Biología Celular de Shanghái, Universidad de la Academia China de Ciencias, Academia China de Ciencias, Shanghái, China: Min Liu, Bing Liu, Chen Chen, Yi-Ran Wang, Xiaoyan Li, Yajuan Zhang, Xinyang Liu, Dingpei Zhou, Hong Gao, Yijun Qi, Chen Su, Dong Gao, Yun Zhao y Weiwei Yang.
Departamento de Cirugía Torácica, Laboratorio Clave de Zhejiang de Descubrimiento y Traducción de Biomarcadores Inteligentes del Cáncer, Primer Hospital Afiliado, Universidad de Ciencias Médicas de Wenzhou, Wenzhou, Zhejiang, China: Yi-Ran Wang y Yan-Jun Liu.
Hospital Central de Shanghái Xuhui, Hospital Zhongshan-Xuhui, Laboratorio Clave de Shanghái de Epigenética Médica, Institutos de Ciencias Biomédicas, Universidad de Fudan, Shanghái, China: Yi-Ran Wang y Yan-Jun Liu.
Hospital de Tórax de Shanghái, Universidad Jiao Tong de Shanghái, Shanghái, China: Yajuan Zhang.
Centro de Endoscopia e Instituto de Investigación de Endoscopia, Hospital Zhongshan, Universidad de Fudan, Shanghái, China: Xinyang Liu y Quanlin Li.
Laboratorio Clave de Ciencias de la Salud de Sistemas de la Provincia de Zhejiang, Escuela de Ciencias de la Vida, Instituto de Estudios Avanzados de Hangzhou, Universidad de la Academia China de Ciencias, Hangzhou, Zhejiang, China: Yijun Qi y Weiwei Yang.
Instalación Nacional de Ciencias de las Proteínas en Shanghái, Instituto Avanzado de Investigación de Shanghái, Academia China de Ciencias, Shanghái, China: Chen Su.
Academia de Ciencias Naturales de Shanghái (SANS), Shanghái, China: Weiwei Yang.
Contribuciones
W.Y. concibió el estudio. W.Y. y M.L. diseñaron el estudio. M.L. realizó y analizó la mayoría de los experimentos y también contribuyó al análisis de datos y a la edición de las figuras. B.L. contribuyó al trabajo experimental ayudando en los experimentos con animales, el cribado CRISPR/Cas9, la construcción de plásmidos y el análisis de datos. C.C. proporcionó asistencia en patología y modelos derivados de xenoinjertos (PDX). Y.R.W. y Xiaoyan L. proporcionaron asistencia con los microcanales PDMS. Yajuan Z. editó el manuscrito y proporcionó asesoramiento. Xinyang L. proporcionó asistencia en patología. D.Z. analizó los resultados del cribado CRISPR/Cas9. H.G. participó en la revisión y edición del manuscrito. Y.Q. ayudó en el análisis de datos. C.S. realizó el análisis LiP-SMap. D.G. y Yun Z. participaron en la revisión del manuscrito. Y.J.L. proporcionó asistencia con los microcanales PDMS y ofreció asesoramiento técnico. Q.L. contribuyó con reactivos y experiencia en patología, proporcionó asesoramiento conceptual y ayudó en la edición del manuscrito. W.Y. escribió el manuscrito con los comentarios de todos los autores.
Autores de correspondencia
Correspondencia a Yan-Jun Liu, Quanlin Li o Weiwei Yang.
Declaraciones éticas
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.
Información adicional
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Información complementaria
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Acerca de este artículo
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Liu, M., Liu, B., Chen, C. et al. La adaptación metabólica inducida por la compresión impulsa la migración de células tumorales confinadas y la metástasis a distancia a través del refuerzo de los microtúbulos dependiente del malato. Cell Res 36, 513–530 (2026). https://doi.org/10.1038/s41422-026-01254-4
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Recibido: 6 de agosto de 2025
Aceptado: 9 de abril de 2026
Publicado: 18 de mayo de 2026
Versión de registro: 18 de mayo de 2026
Fecha de publicación: julio de 2026
DOI: https://doi.org/10.1038/s41422-026-01254-4