Conjugados anticuerpo-fármaco en la oncología de tumores sólidos y la frontera de la inmunosupresión de precisión: una revisión mecanicista, traslacional y clínica.

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) han pasado de ser agentes de eficacia clínica limitada a convertirse en una clase terapéutica clave en la oncología de tumores sólidos. En DESTINY-Breast03, el trastuzumab deruxtecano logró una ventaja de cuatro veces mayor en la supervivencia libre de progresión en comparación con el trastuzumab emtansina, lo que se atribuye no a la ingeniería de anticuerpos, sino al eje conector-fármaco: un conector peptídico clivable y un fármaco inhibidor de la topoisomerasa I con actividad de efecto secundario. El sacituzumab govitecano extiende la misma lógica a las enfermedades Trop-2 positivas mediante la liberación del fármaco en el espacio extracelular, y el modelo ahora abarca los cánceres de mama, urotelial, ginecológico, pulmón, gástrico y colorrectal, con enfortumab vedotin más pembrolizumab desplazando la quimioterapia con platino como terapia de primera línea para el cáncer urotelial en EV-302 (supervivencia global mediana de 31,5 frente a 16,1 meses). Esta revisión sintetiza la biología de los ADC a lo largo de tres ejes analíticos.

El eje mecanicista relaciona cada configuración de conector-fármaco-DAR con una barrera específica de la biología tumoral: la limitación vascular, que administra aproximadamente el 0,1% de la dosis administrada al tejido tumoral; la barrera del sitio de unión, que concentra la exposición en el margen perivascular; y el mosaicismo antigénico, que impide la muerte dependiente de la internalización. El eje traslacional examina la resistencia como un fallo coordinado en la modulación del antígeno, el tráfico, la eflusión, la ejecución de la apoptosis y el procesamiento lisosomal. El eje clínico traza la migración de la plataforma hacia entornos de líneas más tempranas y con intención curativa. Concluimos examinando si la arquitectura de administración de los ADC se traduce en una inmunosupresión de precisión en las enfermedades autoinmunes, donde el ADC modulador del receptor de glucocorticoides ABBV-154 cumplió los criterios de eficacia controlados con placebo en la artritis reumatoide, pero se suspendió porque su perfil beneficio-riesgo no lo diferenciaba de las terapias biológicas existentes.