La elaboración de perfiles de fragmentación del ADN libre en células en los sitios de inicio de la transcripción mejora la selección de regiones específicas para cada tipo de cáncer, con el fin de mejorar la detección del cáncer.

Motivación: Una discriminación precisa entre individuos sanos y pacientes con cáncer mediante biopsias líquidas mínimamente invasivas podría mejorar el diagnóstico y el seguimiento del cáncer. El ADN libre circulante (cfDNA) es un biomarcador prometedor, ya que los patrones de fragmentación reflejan la organización de la cromatina y se han utilizado para analizar regiones reguladoras, como los sitios de inicio de la transcripción (TSS). Los enfoques de clasificación suelen basarse en la selección guiada por hipótesis de regiones genómicas basándose en la bibliografía o en datos de tejidos externos.

Por lo tanto, asumen que el cfDNA derivado del tumor constituye la señal diagnóstica dominante, lo que podría llevar a pasar por alto un cambio sistémico y a nivel de todo el genoma en el conjunto de cfDNA. Resultados: Presentamos un marco de trabajo basado en datos que identifica loci genómicos discriminativos directamente a partir de los datos de secuenciación del genoma completo de cfDNA. Utilizando características fragmentómicas capturadas en los TSS dentro de un marco de validación cruzada anidada, el modelo supera a ichorCNA y a los enfoques basados en hipótesis en la distinción entre muestras de individuos sanos y muestras de cáncer colorrectal y de mama (AUROC 0,95 ± 0,039). El rendimiento se mantuvo en un entorno de múltiples tipos de cáncer en siete neoplasias (AUROC 0,946 ± 0,032) y se generalizó a tipos de cáncer previamente no vistos dentro de los mismos grupos (AUROC 0,934 ± 0,006). Si bien la validación en un grupo externo independiente mostró una diferencia en el rendimiento (AUROC 0,694), el modelo basado en datos fue consistentemente competitivo con los métodos de referencia.

Estos resultados indican que una detección robusta del cáncer se logra mediante la integración de patrones de fragmentación distribuidos en todo el genoma en lugar de restringir el análisis a regiones predefinidas. Disponibilidad e implementación: Los scripts para reproducir los resultados están disponibles en https://github.com/brmprnk/comp/ Contacto: i.b.pronk@tudelft.nl Información complementaria disponible en NAR Online.