Antecedentes: La señalización de la interleucina-6 (IL-6) impulsa la inflamación crónica y es un objetivo terapéutico para el tocilizumab, un inhibidor aprobado del receptor de la IL-6. No obstante, aún no se ha determinado si la inhibición genética de la IL-6 a lo largo de la vida influye causalmente en el riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC) o cáncer colorrectal (CCR).
Las estimaciones previas basadas en variantes individuales a partir de datos observacionales combinados presentan limitaciones metodológicas y pueden reflejar confusión. Métodos: Se realizó un estudio de aleatorización mendeliana (MR) de dos muestras para evaluar la relación entre un fármaco y su objetivo. Se seleccionaron cuatro variantes independientes de loci cuantitativos de rasgos proteicos (pQTL) de acción cis dentro de los loci de los genes IL6 e IL6R (rs2228145, rs4129267, rs7529229, rs1800795) como instrumentos genéticos, con estadísticas F que oscilan entre 32,3 y 120,5, lo que confirma la solidez del instrumento. Los datos de resultados se obtuvieron de cuatro estudios de asociación del genoma completo independientes: CHC de BioBank Japan (BBJ; 1.866 casos, 195.745 controles), CHC de FinnGen Release 10 (674 casos, 218.118 controles), CCR de un metaanálisis europeo (19.948 casos, 12.124 controles) y CCR de BBJ (7.062 casos, 195.745 controles). Las estimaciones causales se derivaron utilizando la regresión de ponderación de varianza inversa (IVW) como método principal, con los análisis de MR-Egger y la mediana ponderada como métodos de sensibilidad.
Las estadísticas Q de Cochran evaluaron la heterogeneidad y la prueba de la intersección de MR-Egger evaluó la pleiotropía direccional. Resultados: La inhibición genética de la IL-6 no mostró un efecto causal significativo sobre el riesgo de CHC en poblaciones de Asia oriental (razón de probabilidades [OR] de IVW 0,997, intervalo de confianza [IC] del 95 % de 0,903 a 1,101, p = 0,953) o en poblaciones europeas (OR de IVW 0,984, IC del 95 % de 0,802 a 1,208, p = 0,880). De manera similar, no se observó ningún efecto causal sobre el riesgo de CCR en poblaciones europeas (OR de IVW 1,015, IC del 95 % de 0,957 a 1,075, p = 0,623) o en poblaciones de Asia oriental (OR de IVW 0,999, IC del 95 % de 0,948 a 1,052, p = 0,971). Los análisis de sensibilidad confirmaron la ausencia de pleiotropía direccional y heterogeneidad en los cuatro análisis.
Los análisis de exclusión de un elemento demostraron que ninguna variante individual influyó en los resultados nulos. Conclusiones: La inhibición genética del receptor de la IL-6, que modela el efecto terapéutico del tocilizumab, no mostró ningún efecto causal sobre el riesgo de CHC o CCR en cuatro cohortes independientes y dos ancestros.
Estos hallazgos no respaldan un papel para la inhibición de la vía de la IL-6 en la prevención de estos cánceres y proporcionan evidencia genética de seguridad tranquilizadora con respecto al riesgo de cáncer en pacientes que reciben tocilizumab. Se necesitan estudios de asociación del genoma completo (GWAS) más amplios y específicos para el CHC con el fin de evaluar de forma definitiva los efectos modestos en este tipo de cáncer.
Inicia sesión o regístrate para acceder al texto completo
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!