Los genes relacionados con la ferroptosis asociados con las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal modulan la peroxidación lipídica en las células del cáncer colorrectal.

La metástasis a distancia, predominantemente en el hígado, sigue siendo la principal causa de muerte en el cáncer colorrectal (CCR); sin embargo, los biomarcadores que capturen la capacidad metastásica siguen siendo limitados. La ferroptosis es una forma de muerte celular regulada dependiente del hierro y impulsada por la peroxidación lipídica que puede restringir la progresión tumoral, pero aún no se comprende del todo si el CCR primario de pacientes con metástasis hepáticas presenta características relacionadas con la resistencia a la ferroptosis. En un pequeño conjunto exploratorio de tumores primarios de CCR con o sin metástasis hepáticas, emparejados por etapa T, cuantificamos los parámetros relacionados con el redox del glutatión y la peroxidación lipídica, y evaluamos la expresión de SLC7A11 y GPX4. Integramos los perfiles transcriptómicos de GSE62321 con un conjunto de genes de ferroptosis de FerrDb, evaluamos el pronóstico en TCGA-COAD/READ, y realizamos la inhibición genética, ensayos de MDA, tinción con C11-BODIPY para detectar ROS lipídicos, ensayos de rescate con ferrostatin-1 y ensayos de Transwell en modelos celulares de CCR.

Los tumores primarios de pacientes con metástasis hepáticas mostraron un perfil de redox más reducido y una mayor expresión de las proteínas centrales supresoras de la ferroptosis, lo que sugiere un mayor potencial de resistencia a la ferroptosis, pero no proporciona evidencia directa de una menor muerte celular ferroptótica in vivo. El análisis integrativo identificó la proteína de unión a ácidos grasos 4 (FABP4), la α-sinucleína (SNCA) y el receptor del dominio discoidínico 2 (DDR2) como candidatos relacionados con la ferroptosis asociados al CCR con metástasis hepáticas (CCR-LM). La alta expresión de cada gen se asoció con una supervivencia libre de enfermedad desfavorable. En modelos celulares de CCR, incluido el linaje SW620 derivado de metástasis en ganglios linfáticos y otros linajes de validación, el silenciamiento de FABP4, SNCA o DDR2 aumentó la MDA general y/o los ROS lipídicos detectados con C11-BODIPY, alteró la susceptibilidad a la ferroptosis y suprimió los fenotipos migratorios y/o invasivos.

La ferrostatin-1 rescató parcialmente la pérdida de viabilidad, la acumulación de ROS lipídicos y los defectos migratorios/invasivos inducidos por la inhibición, lo que apoya la participación de la peroxidación lipídica asociada a la ferroptosis, sin excluir otros mecanismos de respuesta al estrés. FABP4, SNCA y DDR2 son candidatos relacionados con la ferroptosis asociados al CCR-LM que modulan la peroxidación lipídica, la susceptibilidad a la ferroptosis y los fenotipos migratorios/invasivos en modelos celulares de CCR, lo que justifica una mayor validación en modelos con control de la viabilidad y específicos de metástasis hepáticas.