Mecanismos y avances en la resistencia a los fármacos en el cáncer colorrectal: una revisión sistemática de las redes reguladoras multicapa.

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad relacionadas con el cáncer en todo el mundo. Aunque se han logrado avances importantes en la quimioterapia, la terapia dirigida y la inmunoterapia, lo que ha mejorado los resultados clínicos en poblaciones de pacientes seleccionadas, la resistencia terapéutica sigue siendo el principal obstáculo para el control duradero de la enfermedad. La evidencia acumulada sugiere que la resistencia a los fármacos en el CCR no es el resultado de eventos moleculares aislados, sino que refleja un proceso dinámico y adaptativo impulsado por programas intrínsecos coordinados del tumor, así como por las interacciones continuas entre las células tumorales y su microentorno. En esta revisión, presentamos una visión general sistemática de las manifestaciones clínicas y los fundamentos biológicos de la resistencia a la quimioterapia citotóxica, la terapia dirigida y el bloqueo de los puntos de control inmunitario en el CCR.

Resumimos los mecanismos de resistencia intrínsecos del tumor, que incluyen la reprogramación de la señalización oncogénica, la modulación de la respuesta al daño del ADN, la adaptación metabólica y redox, la proteostasis regulada por la ubiquitina, la regulación epigenética y mediada por ARN, la evasión de la muerte celular programada y la aparición de estados de células madre cancerosas y de persistencia tolerante a los fármacos. En paralelo, examinamos la contribución del microentorno tumoral, incluidos los fibroblastos asociados al cáncer, las redes inmunitarias inmunosupresoras, la comunicación mediada por vesículas extracelulares y la microbiota intestinal, en el establecimiento de nichos protectores que promueven la resistencia y limitan la eficacia terapéutica.

Además, analizamos cómo los enfoques emergentes, como la elaboración de perfiles multiómicos a nivel de célula única y espacial, la biopsia líquida y el seguimiento molecular longitudinal, han transformado la comprensión de la resistencia a los fármacos como un proceso evolutivo continuo bajo presión de selección terapéutica. Por último, destacamos las estrategias terapéuticas inspiradas en la biología de sistemas y los principios evolutivos, con énfasis en los regímenes de combinación y secuenciación racionales, la focalización de vulnerabilidades adaptativas y la remodelación del ecosistema tumoral para lograr un control más duradero y preciso del CCR.