Un adenovirus oncolítico modificado con un inhibidor de CDK4/6 revierte el agotamiento de las células T a través de la vía Rb-p65-CCL5 y potencia la actividad antitumoral de la terapia anti-PD-1 o CAR-T en el cáncer colorrectal.

La eficacia de los adenovirus oncolíticos en modelos de cáncer colorrectal se ve limitada por una restricción inducida por el tratamiento: la administración repetida a altas dosis, necesaria para una oncolisis sostenida, promueve la exposición crónica a antígenos y el estrés del microambiente tumoral, lo que lleva a las células T CD8+ a un estado de agotamiento. Para mitigar esto, construimos un adenovirus oncolítico, ADV-PTD4-D3, diseñado para la expresión intratumoral de un péptido inhibidor de CDK4/6. Esta estrategia local tiene como objetivo mantener el potencial inmunomodulador al tiempo que minimiza la exposición sistémica. En modelos murinos sinérgicos, ADV-PTD4-D3 demostró un mejor control tumoral y la capacidad de inducir una memoria inmunológica robusta y específica para el antígeno, siendo su efecto terapéutico principalmente dependiente de las células T CD8+.

Cabe destacar que también exhibió una potente actividad antitumoral en un modelo de xenoinjerto humanizado y no mostró evidencia de toxicidad significativa fuera del objetivo en huéspedes inmunocompetentes. El mecanismo implica un eje de señalización en el que la inhibición mediada por el virus de CDK4/6 reduce la fosforilación de la proteína de retinoblastoma (Rb). Esta disminución alivia el secuestro mediado por Rb de la subunidad p65 de NF-kB, lo que permite la translocación nuclear de p65 y la regulación al alza de la expresión del quimioatrayente de células T CCL5, un factor relacionado con un pronóstico favorable para el paciente.

Por lo tanto, ADV-PTD4-D3 promueve un microambiente inflamado por células T al proporcionar una señal quimioatrayente sostenida, CCL5, para el reclutamiento de células T CD8+.

Además, esta estrategia de tratamiento revierte con éxito el agotamiento funcional de las células T CD8+ infiltrantes, abordando así dos barreras importantes para una terapia eficaz: una infiltración inadecuada y el agotamiento funcional. Al modificar el microambiente tumoral de esta manera, el virus modificado aborda dos factores que limitan las inmunoterapias basadas en células T: una infiltración inadecuada y el agotamiento funcional. En consecuencia, el tratamiento con ADV-PTD4-D3 mejoró la respuesta antitumoral tanto al bloqueo de PD-1 como a la terapia con células CAR-T en estudios de combinación.

Estos hallazgos sugieren que la modificación de virus oncolíticos para modular localmente las vías implicadas en el agotamiento de las células T representa una estrategia viable y aplicable para mejorar la inmunidad antitumoral.