El cáncer colorrectal con metástasis hepáticas sigue siendo un desafío clínico. Se reconoce ampliamente que CXCL13 es un biomarcador de la respuesta a la inmunoterapia.
Sin embargo, la heterogeneidad funcional (protumoral frente a antitumoral) de los subconjuntos de células T CD4+CXCL13+ ha sido objeto de controversia durante mucho tiempo. A través del análisis integrado de datos de secuenciación de ARN de una sola célula procedentes de muestras clínicas de cáncer colorrectal y conjuntos de datos de múltiples tipos de cáncer, combinados con validaciones experimentales, identificamos inicialmente un subconjunto de células T CD4+CXCL13+NMB+ (neuromedin B+) con un papel prometastásico y descubrimos un mecanismo por el cual este subconjunto regula la "transición de senescencia a malignidad" de las células tumorales, a través del eje NMB-NPSR1. Estas células T CD4+CXCL13+NMB+ indujeron senescencia en las células malignas NPSR1+ mediante la secreción de NMB, lo que condujo a una mayor capacidad de invasión y migración a pesar de una menor proliferación. La activación de NPSR1 activó la vía de señalización Wnt y la transición epitelio-mesenquimal, lo que mejoró la malignidad celular.
Esta subpoblación senescente NPSR1+ también reclutó células endoteliales y alteró la integridad de las uniones estrechas, lo que favoreció un microambiente prometastásico. Como estudio de prueba de concepto, la combinación del inhibidor de NPSR1 SHA68 y el anti-PD-1 demostró notables efectos antitumorales utilizando modelos de ratón de metástasis de cáncer colorrectal. En general, este estudio reveló el papel de las células T CD4+CXCL13+NMB+ en la promoción de la senescencia de las células tumorales, al tiempo que influyen en la metástasis tumoral, lo que ofrece posibles implicaciones clínicas para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.
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