El anticuerpo anti-TIGIT 30,278-IgG1 RMD, con una fracción cristalizable (Fc) mejorada, amplifica la inmunidad antitumoral mediante la activación de las células efectoras y presenta una acción sinérgica con el bloqueo de PD-1.

TIGIT es un receptor inhibidor del punto de control inmunitario, y su bloqueo ha demostrado ser prometedor en combinación con inhibidores de la vía PD-1.

Sin embargo, sigue siendo una pregunta abierta si los anticuerpos anti-TIGIT deben activar funciones efectoras inmunitarias a través de los receptores Fcγ (FcγR). Desarrollamos 30,278-IgG1 RMD, un nuevo anticuerpo anti-TIGIT con una función Fc mejorada, para amplificar la activación de las células efectoras a través de la interacción con los FcγR, al tiempo que se preserva la unión y el bloqueo de TIGIT. 30,278-IgG1 RMD se generó mediante la modificación de los glicanos de la región Fc para aumentar la afinidad por los FcγR activadores. Esta variante se comparó con la IgG1 de tipo salvaje, una IgG4 con función Fc inerte y tiragolumab en ensayos in vitro (unión/bloqueo de TIGIT, ADCC, ADCP, depleción de células Treg, activación de células inmunitarias en PBMCs humanas) y en un modelo de carcinoma de colon de ratón con inserción de hTIGIT/hPD-1 (CT26) combinado con el bloqueo de PD-1. 30,278-IgG1 RMD mantuvo una alta afinidad y actividad de bloqueo de TIGIT, al tiempo que exhibió una unión significativamente mayor a los FcγR activadores. Desencadenó una ADCC y ADCP más potentes que el tipo salvaje o tiragolumab, lo que resultó en una depleción eficiente de las células Treg TIGIT+ y la activación de las células NK y las células dendríticas.

En los ensayos de PBMCs humanas, el anticuerpo con función Fc mejorada aumentó la activación de las células T y la producción de citocinas en relación con los controles con función Fc silenciosa y de tipo salvaje. In vivo, 30278-IgG1 RMD más el bloqueo de PD-1 produjo un mejor control tumoral, incluidas regresiones tumorales completas en algunos ratones, mientras que las combinaciones anti-TIGIT con función Fc inerte o de tipo salvaje no lo hicieron. La modificación de la función Fc de un anticuerpo anti-TIGIT mejora sustancialmente la interacción con las células efectoras inmunitarias y la eficacia antitumoral. Aumentar las interacciones con los FcγR junto con el bloqueo de los puntos de control puede potenciar las respuestas de las células T e inducir la regresión tumoral, lo que subraya el potencial traslacional de las inmunoterapias de puntos de control optimizadas con Fc.