Diseño, síntesis y evaluación biológica de derivados de (E)-4-(2-((1H-indol-5-il) metileno) hidrazinilo)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina como inhibidores de Arf1-GEFs para el tratamiento del cáncer colorrectal.

Arf1, miembro de la super familia de GTPasas pequeñas del Ras, juega un papel crucial en el metabolismo lipídico, progresión tumoral y supresión inmune, haciendo a los inhibidores de Arf1-GEFs objetivos atractivos para la terapia inmunológica contra el cáncer.

Sin embargo, los inhibidores actuales de Arf1 enfrentan desafíos como alta toxicidad y mala solubilidad en agua. En este estudio, informamos sobre el diseño, síntesis y evaluación biológica de una serie de derivados de (E)-4-(2-((1H-indol-5-il) metileno) hidrazinilo)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidina, derivados del compuesto líder Du102. Las modificaciones estructurales racionales mejoraron significativamente la solubilidad en agua mientras se mantenía una fuerte actividad inhibidora de Arf1. Entre ellos, 18a emergió como un inhibidor potente de Arf1-GEFs, promoviendo efectivamente la expresión de CCL5, mostrando propiedades farmacocinéticas mejoradas in vitro y demostrando una eficacia antitumoral robusta en modelos xenograftados de cáncer colorrectal CT26.

Este estudio identifica a 18a como un candidato prometedor para la terapia inmunológica contra el cáncer colorrectal y proporciona una base sólida para el desarrollo de inhibidores nuevos de Arf1-GEFs con propiedades farmacológicas superiores.