El cáncer colorrectal (CRC) a menudo presenta un microambiente tumoral supresor que se asocia con un metabolismo elevado de la glutamina y la inducción de macrófagos inmunosupresores. Los antagonistas de la glutamina, como la 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON) y su profármaco JHU-083, pueden limitar el crecimiento tumoral, pero su toxicidad y selectividad para las células inmunitarias siguen siendo subóptimas. Aquí, conjugamos DON con el componente dirigido a los macrófagos, artesunato, para desarrollar WGF-T17 (T17), que bloquea el metabolismo de la glutamina en los macrófagos. In vitro, T17 reconfigura el metabolismo de los macrófagos hacia la glucólisis, induciendo la acumulación de lactato y la lactilación de histonas, mejorando la fisión mitocondrial y la actividad fagocítica, y reprogramando así los macrófagos hacia un estado inflamatorio.
In vivo, T17 controla mejor el crecimiento tumoral que JHU-083 a través de vías dependientes de los macrófagos, y también aumenta la eficacia de la inmunoterapia, la quimioterapia y la terapia antiangiogénica en ratones hembra con tumores de CRC subcutáneos. Nuestros hallazgos sugieren que T17 es una prometedora estrategia de tratamiento para el CRC al dirigirse al metabolismo de la glutamina en los macrófagos para revertir la supresión inmunitaria.
El cáncer colorrectal (CCR) a menudo presenta un microambiente tumoral supresor que se asocia con un metabolismo elevado de la glutamina y la inducción de macrófagos inmunosupresores. Los antagonistas de la glutamina, como la 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON) y su profármaco JHU-083, pueden limitar el crecimiento tumoral, pero su toxicidad y selectividad para las células inmunitarias siguen siendo subóptimas. Aquí, conjugamos DON con el componente de orientación a macrófagos, artesunato, para desarrollar WGF-T17 (T17), que bloquea el metabolismo de la glutamina en los macrófagos. In vitro, T17 remodela el metabolismo de los macrófagos hacia la glucólisis, induciendo la acumulación de lactato y la lactilación de histonas, mejorando la fisión mitocondrial y la actividad fagocítica, y reprogramando así los macrófagos hacia un estado inflamatorio. In vivo, T17 controla mejor el crecimiento tumoral que JHU-083 a través de vías dependientes de los macrófagos, y también aumenta la eficacia de la inmunoterapia, la quimioterapia y la terapia antiangiogénica en ratones hembra con tumores de CCR subcutáneos. Nuestros hallazgos sugieren que T17 es una prometedora estrategia de tratamiento para el CCR al dirigirse al metabolismo de la glutamina en los macrófagos para revertir la supresión inmune.
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Agradecimientos
Agradecemos al profesor Jialin Duan, del Hospital de Estomatología de la Universidad Xi'an Jiaotong, por sus valiosas orientaciones sobre el análisis de los datos de CUT&Tag. También agradecemos el apoyo técnico de LC-Bio Technologies (Hangzhou, China) por su asistencia con la secuenciación de ARN y los experimentos de CUT&Tag.
Financiación
Este trabajo fue apoyado por la subvención de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (NSFC) (82173682, 22377085, 22577101), la subvención del Programa de Ciencia y Tecnología de Shenzhen (JCYJ20240813150807010, JCYJ20250604183359078), la subvención Shaanxi Youth Rising Stars in Science and Technology (2024ZC-KJXX-119), la subvención del Laboratorio Estatal Clave de Neurología y Desarrollo de Fármacos Oncológicos (SKLSIM-F-2024166) y la subvención de la Fundación para la Innovación de la Tesis Doctoral de la Universidad Politécnica del Noroeste (ZX2025005).
Información de los autores
Notas de los autores
Estos autores contribuyeron por igual: Renming Fan, Xintong Lu, Bingjie Zhang, Zhuang Hou.
Autores y afiliaciones
Laboratorio de Metabolismo Celular y Terapéutica de Precisión, Escuela de Ciencias de la Vida y Tecnología, Universidad Politécnica del Noroeste, Xi'an, China
Renming Fan, Xintong Lu, Bingjie Zhang, Ting Zhao, Yongrui Hai, Ye Chen, Wenhui Wang, Yue Chen y Gaofei Wei
Instituto de Investigación y Desarrollo de la Universidad Politécnica del Noroeste en Shenzhen, Shenzhen, China
Renming Fan, Xintong Lu, Bingjie Zhang, Yongrui Hai, Ye Chen, Wenhui Wang y Gaofei Wei
Escuela de Ingeniería Farmacéutica, Universidad Farmacéutica de Shenyang, Shenyang, China
Zhuang Hou, Ting Zhao y Ye Chen
Departamento de Farmacia, Hospital Tangdu, Cuarta Universidad Militar Médica, Xi'an, China
Yue Chen y Le Yang
Departamento de Bioterapia, Centro del Cáncer y Laboratorio Estatal Clave de Bioterapia, Hospital West China, Universidad de Sichuan, Chengdu, China
Qiu Sun
Departamento de Cirugía Colorrectal, Centro Oncológico de la Universidad Fudan de Shanghái, Shanghái, China
Lei Liang
Autores
Renming Fan
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Xintong Lu
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Bingjie Zhang
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Zhuang Hou
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Ting Zhao
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Yongrui Hai
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Ye Chen
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Wenhui Wang
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Yue Chen
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Qiu Sun
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Lei Liang
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Le Yang
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Gaofei Wei
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Autores correspondientes
Correspondencia a: Qiu Sun, Lei Liang, Le Yang o Gaofei Wei.
Declaraciones éticas
Conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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Acerca de este artículo
Cite este artículo
Fan, R., Lu, X., Zhang, B. et al. Reprogramming macrophage immunometabolism via glutamine antagonism potentiates colorectal cancer therapy in mice. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-75208-0
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Recibido: 3 de septiembre de 2025
Aceptado: 25 de junio de 2026
Publicado: 4 de julio de 2026
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-75208-0
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