La remodelación de la vía del mevalonato, impulsada por la remodelación de los potenciadores, confiere resistencia a los inhibidores de KRAS en el cáncer colorrectal.

Los inhibidores de KRAS (KRASi) han surgido como prometedoras nuevas terapias contra el cáncer para los cánceres con mutación en KRAS; sin embargo, la resistencia sigue siendo un posible desafío clínico. Aquí, mostramos que la reactivación de ERK es una característica distintiva de los cánceres colorrectales (CCR) resistentes a los KRASi y demostramos además que la remodelación de los potenciadores reconfigura la biosíntesis de colesterol a través de la vía del mevalonato (MVA) para conferir esta resistencia. Mecanísticamente, la remodelación de los potenciadores activa la vía del MVA, lo que facilita el transporte de KRAS a la membrana y mantiene la señalización de MAPK a pesar de la inhibición de KRAS. La inhibición farmacológica de la vía del MVA con estatinas bloquea eficazmente la localización de KRAS en la membrana celular, superando la resistencia a los KRASi en el CCR. En conjunto, estos hallazgos identifican el acoplamiento epigenético-metabólico de la biosíntesis de colesterol como un mecanismo de resistencia a los KRASi y destacan una vulnerabilidad metabólica susceptible de ser abordada en el CCR con mutación en KRAS.

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Agradecimientos
Los autores agradecen a todos los pacientes que donaron muestras para este estudio.
Financiación
Este estudio fue financiado por el Programa Nacional Clave de Investigación y Desarrollo de China (n.º 2022YFA1304000), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82320108015, 82170188, 82470143, 8257115431 y 8250114178), el Programa de Ciencia y Tecnología de Guangzhou (2023B01J1004), el Programa Clave Provincial de Investigación y Desarrollo de Guangdong (2023B1111040003) y la Disciplina Clínica Nacional Clave.
Información del autor
Notas del autor: Estos autores contribuyeron por igual: Yaoyu Guo, Yi Zhong, Peishan Hu, Yufeng Chen.
Autores y afiliaciones
Departamento de Cirugía General (Cirugía Colorrectal), el Sexto Hospital Afiliado, Laboratorio Estatal Clave de Oncología en el Sur de China, Centro de Investigación Clínica Provincial de Guangdong para el Cáncer, Centro Oncológico de la Universidad de Sun Yat-sen, Universidad de Sun Yat-sen, Guangzhou, Guangdong, China
Yaoyu Guo, Yi Zhong, Yufeng Chen, Wenjun Guo, Jianfeng Chen, Zhengran Zhou, Fang Zhu, Xian Zeng, Jiuping Gao, Zhaoliang Yu, Chuling Hu, Zerong Cai, Xiaoyu Xie, Dechang Diao, Xiaojun Xia, Yijun Gao, Xiaojian Wu y Jing Tan
Laboratorio Provincial Clave de Guangdong de Enfermedades Colorrectales y del Suelo Pélvico, el Sexto Hospital Afiliado, Universidad de Sun Yat-sen, Guangzhou, Guangdong, China
Peishan Hu, Yufeng Chen, Zhengran Zhou, Zhaoliang Yu, Chuling Hu, Zerong Cai, Xiaoyu Xie, Wenyu Wang, Dechang Diao y Xiaojian Wu
Centro de Innovación Biomédica, el Sexto Hospital Afiliado, Universidad de Sun Yat-sen, Guangzhou, Guangdong, China
Peishan Hu, Yufeng Chen, Zhengran Zhou, Zhaoliang Yu, Chuling Hu, Zerong Cai, Xiaoyu Xie, Wenyu Wang, Dechang Diao y Xiaojian Wu
Programa de Biología del Cáncer y las Células Madre, Escuela de Medicina Duke-Universidad Nacional de Singapur, Singapur, Singapur
Peiyong Guan, Jing Han Hong y Choon Kiat Ong
Instituto del Genoma de Singapur (GIS), Agencia para la Ciencia, la Tecnología y la Investigación (A*STAR), 60 Biopolis Street, Genome, Singapur, República de Singapur
Peiyong Guan y Qiang Yu
Centro de Investigación Conjunta de la Universidad de Guangzhou y la Universidad de Keele para la Interferencia y Aplicación de Genes, Escuela de Ciencias de la Vida, Universidad de Guangzhou, Guangzhou, Guangdong, República Popular China
Qiqing Xiong
Laboratorio de Epigenoma del Cáncer, División de Ciencias Médicas, Centro Nacional del Cáncer de Singapur, Singapur, Singapur
Jason Yongsheng Chan y Jing Tan
Academia de Ciencias Médicas de Hainan, Universidad Médica de Hainan, Haikou, República Popular China
Xiaojun Xia y Jing Tan
Laboratorio Tianfu Jincheng, Chengdu, República Popular China
Qiang Yu
Laboratorio de Investigación Traslacional del Linfoma, Centro Nacional del Cáncer, Singapur, Singapur
Choon Kiat Ong
Departamento de Patología, Laboratorio Provincial Clave de Guangdong de Enfermedades Obstétricas Mayores, Centro de Investigación Clínica Provincial de Guangdong para la Obstetricia y la Ginecología, el Tercer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou, Universidad Médica de Guangzhou, No. 63 Duobao Road, Distrito de Liwan, Guangzhou, República Popular China
Jing Tan
Autores
Yaoyu Guo
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Yi Zhong
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Peishan Hu
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Yufeng Chen
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Wenjun Guo
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Jianfeng Chen
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Peiyong Guan
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Zhengran Zhou
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Fang Zhu
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Xian Zeng
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Qiqing Xiong
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Chuling Hu
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Qiang Yu
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Autores correspondientes
Correspondencia a: Yijun Gao, Xiaojian Wu o Jing Tan.
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Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
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Guo, Y., Zhong, Y., Hu, P. et al. La remodelación de los potenciadores que impulsa la vía del mevalonato confiere resistencia a los inhibidores de KRAS en el cáncer colorrectal.
Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-73805-7
Descargar cita
Recibido: 21 de octubre de 2025
Aceptado: 20 de mayo de 2026
Publicado: 02 de junio de 2026
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-73805-7