La inhibición de TXNDC5, una proteína presente en los fibroblastos, resuelve la desmoplasia tumoral y la resistencia a PD-1 en el cáncer colorrectal con características mesenquimales.

El cáncer colorrectal de tipo mesenquimal es frecuentemente refractario a la inmunoterapia, y la resistencia se debe en gran medida a una barrera fibrótica mediada por fibroblastos asociados al cáncer y a la exclusión inmune. Aquí, demostramos que TXNDC5, una proteína isomerasa de disulfuro que se encuentra sobreexpresada tanto en fibroblastos asociados al cáncer colorrectal humano como en el de ratón, es un regulador crítico de este nicho inmunosupresor. Mecánicamente, TXNDC5 potencia la señalización de TGFβ al estabilizar el receptor de TGFβ, TGFBR1, en los fibroblastos, lo que a su vez impulsa la activación de los fibroblastos y las vías de señalización pro-tumorales. La deleción específica de fibroblastos de Txndc5 atenúa la rigidez tumoral, descomprime los vasos tumorales y reduce la hipoxia intratumoral, al tiempo que inhibe la polarización inflamatoria de fibroblastos pro-tumorales y aumenta el reclutamiento de linfocitos T citotóxicos. Esta remodelación del estroma restringe el crecimiento tumoral y sensibiliza notablemente los tumores a la terapia de bloqueo de PD-1. Nuestros hallazgos identifican el eje TXNDC5-TGFBR1 como un orquestador clave del escudo fibrótico dentro del microambiente maligno y sugieren que el direccionamiento de TXNDC5 en los fibroblastos podría ayudar a superar la resistencia a la inmunoterapia en pacientes con cáncer colorrectal de tipo mesenquimal.

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Agradecimientos
Nos gustaría agradecer al Dr. David Brenner por su generosa donación de los ratones Col1a1-GFPTg y al Dr. Ralf H. Adams por proporcionarnos amablemente los ratones Cdh5-Cre/ERT2. Agradecemos los servicios técnicos proporcionados por la Unidad Central de Modelos de Ratones Transgénicos del Centro Nacional de Instalaciones Biofarmacéuticas, Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, Taiwán, y el Laboratorio Central de Ratones con Gen Eliminado del Centro de Genómica y Medicina de Precisión de la Universidad Nacional de Taiwán. Agradecemos al personal del Centro de Recursos Biomédicos y del centro de imagenología del Primer Laboratorio Central, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Taiwán, por la asistencia técnica. También agradecemos los servicios técnicos proporcionados por los 2º, 3º, 7º y 8º Laboratorios Centrales del Departamento de Investigación Médica del Hospital Universitario Nacional de Taiwán.

Financiación
Este trabajo fue financiado por las Becas del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de Taiwán 111-2314-B-002-069 MY3, 112-2314-B-002-277 MY3, 112-2918-I-002-002 y 112-2926-I-002-511-G (K.C.Y), Becas de Investigación Innovadora del Instituto Nacional de Investigación de la Salud de Taiwán NHRI-EX113-11213BI, NHRI-EX115-11521BI (K.C.Y), Becas de Investigación Traslacional del CRC IBMS-CRC111-P01, IBMS-CRC114-P03 (KCY), Becas de Proyectos Traslacionales AS-TM-113-01-02, AS-TM-115-01-02 (K.C.Y) y una Beca del Programa de Desafíos Grandiosos AS-GC-110-L06 (K.C.Y, S.Y.C) de la Academia Sinica, Taiwán, becas del Hospital Universitario Nacional de Taiwán NTUH. VN112-06, VN-113-03, 112-S0307, 112-S0311, 113-S0196, 113-IF0002, 113-E0008 (K.C.Y), Proyectos de Investigación Colaborativa de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Taiwán, el Hospital Universitario Nacional de Taiwán y el Hospital General Min-Sheng 110F005-112-M2 (K.C.Y), becas de los Proyectos de Investigación Traslacional Excelentes de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Taiwán y el Hospital Universitario Nacional de Taiwán, NSCCMOH-131-41, 111C101-051, 112C101-031 (K.C.Y), Becas de Desarrollo Profesional de la Universidad Nacional de Taiwán 112L7849, 113L7832 (K.C.Y) y el Centro Avanzado de Investigación Biomédica de la Universidad Nacional de Taiwán, Taiwán, Centros de Excelencia (NTU ABRC TCE) 114M7070-3 (K.C.Y).

Información de los autores
Autores y Afiliaciones
Departamento e Instituto de Farmacología, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Kai-Lin Cheng, Yu-Shan Lin, Ching-Chow Chen y Kai-Chien Yang
Biología Química y Biofísica Molecular, Programa Internacional de Posgrado de Taiwán, Instituto de Química Biológica, Academia Sinica, Taipei, Taiwán
Kai-Lin Cheng
División de Cirugía de Colon y Recto, Departamento de Cirugía, Hospital E-Da, Universidad I-Shou, Kaohsiung, Taiwán
Chih-I Chen
División de Medicina de Cirugía General, Departamento de Cirugía, Hospital E-Da, Universidad I-Shou, Kaohsiung, Taiwán
Chih-I Chen
Escuela de Medicina, Hospital E-Da, Universidad I-Shou, Kaohsiung, Taiwán
Chih-I Chen
Instituto de Biotecnología, Facultad de Recursos Biológicos y Agricultura, Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Shu-Han Yu
División de Cardiología, Departamento de Medicina Interna, Hospital E-Da, Universidad I-Shou, Kaohsiung, Taiwán
Huai-Wen Liang
Departamento de Investigación Médica, Hospital Universitario Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Yi-Wei Tsai y Sung-Jan Lin
Departamento de Patología e Inmunología, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis, MO, EE. UU.
Chen-Ting Hung
Centro Internacional para la Reparación y Regeneración de Heridas, Universidad Nacional Cheng Kung, Tainan, Taiwán
Gang-Hui Lee y Ming-Jer Tang
Departamento de Fisiología, Universidad Nacional Cheng Kung, Tainan, Taiwán
Gang-Hui Lee y Ming-Jer Tang
Instituto de Ciencias Médicas Básicas, Universidad Nacional Cheng Kung, Tainan, Taiwán
Po-Yu Chen y Ming-Jer Tang
Departamento de Investigación, Hospital Wan Fang, Universidad de Ciencias Médicas de Taipei, Taipei, Taiwán
Yueh-Feng Wu
Departamento de Ingeniería Biomédica, Facultad de Medicina y Facultad de Ingeniería, Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Sung-Jan Lin
Departamento de Dermatología, Hospital Universitario Nacional de Taiwán y Facultad de Medicina, Taipei, Taiwán
Sung-Jan Lin
Centro de Investigación para la Biología del Desarrollo y la Medicina Regenerativa, Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Sung-Jan Lin, Shuei-Liong Lin y Kai-Chien Yang
Centro para la Medicina de Frontera, Hospital Universitario Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Sung-Jan Lin y Kai-Chien Yang
División de Cardiología, Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Jen-Kuang Lee y Kai-Chien Yang
Instituto de Posgrado y Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Linda Chia-Hui Yu y Shuei-Liong Lin
División de Nefrología, Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Shuei-Liong Lin
Instituto de Ciencias Biomédicas, Academia Sinica, Taipei, Taiwán
Shih-Yu Chen, Wen-Chih Lee y Kai-Chien Yang
Instituto de Posgrado de Oncología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Yung-Ming Jeng
Escuela de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Ruby Yun-Ju Huang
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Yong Loo Lin School of Medicine, Universidad Nacional de Singapur, Singapur
Ruby Yun-Ju Huang
Departamento de Patología, Hospital Universitario Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Ruby Yun-Ju Huang
Instituto de Química Biológica, Academia Sinica, Taipei, Taiwán
Ruey-Hwa Chen
Instituto de Ciencias Bioquímicas, Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán
Ruey-Hwa Chen

Autores
Kai-Lin Cheng
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Chih-I Chen
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Correspondencia a: Kai-Chien Yang.

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Cite este artículo
Cheng, KL., Chen, CI., Yu, SH. et al. El direccionamiento de TXNDC5 en fibroblastos resuelve la desmoplasia tumoral y la resistencia a PD-1 en el cáncer colorrectal con características mesenquimales.
Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-74073-1
Descargar cita
Recibido: 26 de mayo de 2025
Aceptado: 28 de mayo de 2026
Publicado: 05 de junio de 2026
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-74073-1