Los inhibidores de ATR, una quinasa central que controla la activación del origen de replicación del ADN y los puntos de control celulares, se están evaluando en ensayos clínicos, pero aún se desconocen los mecanismos que subyacen a la sensibilidad a los inhibidores de ATR (ATRi) y los biomarcadores para la estratificación de pacientes. Aquí, realizamos en paralelo análisis de proteómica, transcriptómica y funcionales, y demostramos que las líneas celulares cancerosas sensibles presentan una mayor expresión de los factores de iniciación de la replicación del ADN y muestran una mayor activación del origen, un aumento de las señales de γH2AX en todo el núcleo y muerte celular tras el tratamiento con ATRi. La sensibilidad a los ATRi está causalmente asociada con las tasas de activación del origen, ya que pudimos modular la sensibilidad a los ATRi aumentando o disminuyendo la capacidad de activación del origen mediante la inhibición de CDC7, la inhibición de CDK2 o la sobreexpresión de CDC45 en células de cáncer de mama y de colon. La alta expresión de los factores de iniciación de la replicación predice la sensibilidad a los ATRi en líneas celulares de múltiples tipos de cáncer y en muestras de pacientes con leucemia mieloide aguda.
Este estudio revela la contribución de una capacidad de activación del origen letal a la sensibilidad a ATR, proporcionando pasos clave para el desarrollo de un biomarcador multimodal aplicable clínicamente.
Los inhibidores de ATR, una quinasa central que controla la activación del origen de replicación del ADN y los puntos de control celulares, se están evaluando en ensayos clínicos; sin embargo, se desconocen los mecanismos que subyacen a la sensibilidad a los inhibidores de ATR (ATRi) y los biomarcadores para la estratificación de pacientes. En el presente estudio, realizamos en paralelo análisis de proteómica, transcriptómica y funcionales, y demostramos que las líneas celulares cancerosas sensibles presentan una mayor expresión de los factores de iniciación de la replicación del ADN y muestran una mayor activación del origen, un aumento de las señales de γH2AX en todo el núcleo y muerte celular tras el tratamiento con ATRi. La sensibilidad a los ATRi está relacionada causalmente con las tasas de activación del origen, ya que pudimos modular la sensibilidad a los ATRi aumentando o disminuyendo la capacidad de activación del origen mediante la inhibición de CDC7, la inhibición de CDK2 o la sobreexpresión de CDC45 en células de cáncer de mama y de colon. La alta expresión de los factores de iniciación de la replicación predice la sensibilidad a los ATRi en líneas celulares de múltiples tipos de cáncer y en muestras de pacientes con leucemia mieloide aguda. Este estudio revela la contribución de la capacidad de activación del origen a la sensibilidad a los ATRi, proporcionando pasos clave para el desarrollo de un biomarcador multimodal aplicable clínicamente.
Contenido similar que están viendo otros usuarios
La quinasa ATR apoya la proliferación normal en la fase S temprana al prevenir el agotamiento de los recursos de replicación
Artículo
Acceso abierto
19 de junio de 2023
La pérdida de KLF5 sensibiliza a las células a la inhibición de ATR y es letal en combinación con la deficiencia de ARID1A
Artículo
Acceso abierto
08 de enero de 2025
Una mutación heterocigota de ATR clínicamente relevante sensibiliza a las células de cáncer colorrectal al estrés de la replicación
Artículo
Acceso abierto
31 de marzo de 2022
Agradecimientos
Los autores desean agradecer a AstraZeneca por proporcionar líneas celulares de cáncer de mama y por financiar este proyecto. Nos gustaría agradecer al Dr. Alan Lau por sus aportaciones al manuscrito. A continuación, nos gustaría agradecer al Servicio de Genómica de Cambridge del Departamento de Patología y al Servicio de Genómica de Birmingham del Instituto de Ciencias del Cáncer y la Genómica por la secuenciación de lectura larga de Oxford Nanopore Technologies. Este trabajo se realizó utilizando recursos proporcionados por el Cambridge Service for Data Driven Discovery (CSD3) operado por el University of Cambridge Research Computing Service (https://www.csd3.cam.ac.uk), proporcionado por Dell EMC e Intel utilizando financiación de nivel 2 del Engineering and Physical Sciences Research Council (subvención de capital EP/T022159/1) y financiación DiRAC del Science and Technology Facilities Council (https://www.dirac.ac.uk). Agradecemos a todos los miembros del laboratorio McClelland por su lectura crítica del manuscrito y las discusiones generales. Agradecemos al Instituto de Microscopía y Espectrometría de Masas de Barts y al apoyo en la generación de imágenes de microscopía (Incucyte, DeltaVision) y datos de espectrometría de masas, como parte del CRUK City of London Centre Award [CTRQQR-2021\100004]. Nos gustaría agradecer al Komen Tissue Bank (KTB) por compartir las líneas celulares de KTB utilizadas en este artículo y al laboratorio de Charles Swanton en el Francis Crick Institute por las líneas celulares de cáncer colorrectal. Varias imágenes esquemáticas se crearon utilizando la herramienta de diseño en línea Biorender.
Financiación
A.L. recibió financiación de AstraZeneca y Pancreatic Cancer UK a través de una beca de desarrollo profesional. P.L.P. recibió financiación del Cancer Research UK Cambridge Centre (C9685/A25117) a través de una beca de doctorado del Cancer Research UK Cambridge Centre. S.D.A. recibió financiación de AstraZeneca. J.A.S. recibió financiación de una subvención multimodal del Medical Research Council (MRC). M.A.G. y H.G. recibieron financiación de becas de doctorado del MRC. N.S. recibió financiación de AstraZeneca y RadNet (Cancer Research UK). F.B.C. es empleado de la Queen Mary University of London. E.M. y J.W. recibieron financiación del CRUK City of London Centre Award para los servicios centrales del Barts Cancer Institute (CTRQQR-2021\100004). E.L.A. recibió financiación de una beca de doctorado del CRUK (CANTAC721/100001). F.K.M. recibió financiación de una subvención del MRC (MR/W001500/1) y una subvención del BBSRC (BB/X007820/1). M.A.B. es empleado de la University of Cambridge. J.V.F. es empleado de AstraZeneca. P.R.C., J.W. y S.E.M. son empleados del Higher Education Funding Council for England (HEFCE). A.L., J.S., E.M., M.A.G., N.S., D.A.S., H.G., F.B.C., E.L.A. y S.E.M. recibieron el apoyo del CRUK City of London Centre Award [CTRQQR-2021\100004] y N.S. y S.E.M. reconocen el apoyo del Radiation Research Centre en el Cancer Research UK City of London Centre Award [RRCOER-Jun24/100002].
Información de los autores
Autores y afiliaciones
Centro para la evolución del cáncer, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, Londres, Reino Unido
A. Lumeau, J. A. Scarth, E. Maniati, M. A. Guscott, N. Shaikh, H. Gerdes, S. De Angelis, J. Wang, P. R. Cutillas y S. E. McClelland
Departamento de Patología, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido
P. L. Pfuderer y M. A. Boemo
Cancer Research UK Cambridge Centre, Li Ka Shing Centre, Cambridge, Reino Unido
P. L. Pfuderer
Centro para la Hemato-Oncología, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, Londres, Reino Unido
F. B. Copley
Centro para la Biología Celular y Molecular, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, Londres, Reino Unido
E. L. Alard
Departamento de Bioquímica, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido
E. L. Alard y F. K. Mardakheh
Departamento de Genética, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido
M. A. Boemo
Biología DDR, Bioscience, I+D de Oncología, AstraZeneca, Cambridge, Reino Unido
J. V. Forment
Autores
A. Lumeau
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
P. L. Pfuderer
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
J. A. Scarth
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
E. Maniati
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
M. A. Guscott
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
N. Shaikh
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
F. B. Copley
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
H. Gerdes
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
S. De Angelis
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
E. L. Alard
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
J. Wang
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
P. R. Cutillas
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
F. K. Mardakheh
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
M. A. Boemo
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
J. V. Forment
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
S. E. McClelland
Ver publicaciones del autor
Buscar autor en: PubMed, Google Scholar
Autor correspondiente
Correspondencia a: S. E. McClelland.
Declaraciones éticas
Conflictos de intereses
J.V.F. es empleado a tiempo completo y posee acciones en AstraZeneca. M.A.B. es un co-líder de proyecto en una BBSRC Industrial Partnership Award (UKRI1912) donde Oxford Nanopore Technologies es un socio del proyecto. P.L.P. recibió financiación de Oxford Nanopore Technologies para presentar parte de este trabajo en el EMBO EMBL Symposium AI and Biology. Los autores restantes declaran no tener conflictos de intereses.
Información adicional
Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales.
Información complementaria
Información complementaria (descargar PDF)
Descripción de los archivos complementarios adicionales (descargar PDF)
Datos complementarios del 1 al 25 (descargar XLSX)
Informe de divulgación (descargar PDF)
Archivo de revisión transparente (descargar PDF)
Fuente de datos
Datos de origen (descargar XLSX)
Derechos y permisos
Acceso abierto
Este artículo se distribuye bajo una licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional, que permite el uso, la reproducción, la adaptación, la distribución y la publicación en cualquier medio o formato, siempre que se cite adecuadamente al autor original y la fuente, se proporcione un enlace a la licencia Creative Commons y se indiquen si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros incluidos en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en la leyenda del material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la legislación o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Reimpresiones y permisos
Acerca de este artículo
Cite este artículo
Lumeau, A., Pfuderer, P.L., Scarth, J.A. et al. La capacidad de activación del origen de replicación indica la sensibilidad a los inhibidores de ATR. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-74588-7
Descargar cita
Recibido: 10 de marzo de 2025
Aceptado: 9 de junio de 2026
Publicado: 19 de junio de 2026
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-74588-7
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!