La neuropatía periférica inducida por la quimioterapia (NPIQ) sigue siendo un importante desafío no resuelto en oncología, que afecta a la adherencia al tratamiento y a la calidad de vida de los pacientes. A pesar de su prevalencia, los biomarcadores predictivos fiables y las estrategias neuroprotectoras dirigidas siguen siendo difíciles de alcanzar.
Este estudio integra datos clínicos, secuenciación del genoma completo e investigación traslacional para identificar los determinantes genéticos de la susceptibilidad a la NPIQ y validar los enfoques terapéuticos. A través de un análisis exhaustivo de pacientes con cáncer colorrectal, incluidos los estudios neurofisiológicos y las evaluaciones específicas de la calidad de vida relacionadas con la NPIQ, identificamos el polimorfismo BDNF c.196G>A (Val66Met) como un factor crítico en el desarrollo de la NPIQ. Utilizando modelos de ratón transgénicos humanizados, demostramos que el alelo Met66 del polimorfismo funcional Val66Met en BDNF confiere protección contra los déficits sensoriales inducidos por oxaliplatino, mientras que el alelo Val66 aumenta la susceptibilidad a la neuropatía. Los estudios mecanísticos revelaron que esta protección actúa mediante la modulación de las vías de señalización mediadas por p75NTR y las respuestas neuroinflamatorias.
Basándonos en estos hallazgos, evaluamos dos estrategias terapéuticas: el modulador de p75NTR LM11A-31 y un compuesto que hemos desarrollado, CN016. Ambos agentes mostraron una eficacia notable en el alivio de la neuropatía inducida por oxaliplatino, especialmente en los portadores genéticamente susceptibles de BDNF Val/Val. LM11A-31 normalizó la señalización neurotrófica y preservó las estructuras sensoriales, y CN016 moduló eficazmente las vías neuroinflamatorias mediante la inhibición de los macrófagos a una dosis óptima de 20 mg/kg. La variante BDNF Met66 presenta una prevalencia de aproximadamente el 49% en las poblaciones de Asia oriental y de 1 a 20% en otros grupos étnicos, lo que sugiere una susceptibilidad específica de la población a la NPIQ.
Estos hallazgos establecen la variación genética de BDNF como un determinante crucial del riesgo de NPIQ y validan dos enfoques terapéuticos prometedores, proporcionando una base para estrategias neuroprotectoras personalizadas en el tratamiento del cáncer.
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