Los biomarcadores dinámicos de la respuesta terapéutica son fundamentales para la oncología de precisión, pero a menudo se basan en biopsias tisulares seriadas, que son invasivas y no siempre factibles. En cambio, la sangre periférica ofrece una ventana dinámica y mínimamente invasiva para observar la evolución del panorama inmunitario sistémico. Aprovechando esto, realizamos una secuenciación de ARN en 546 muestras de sangre periférica de 160 pacientes con cáncer de mama HER2-negativo en estadio II/III de alto riesgo, tratados con quimioterapia sola o en combinación con inmunoterapia (quimioinmunoterapia). Nuestro análisis reveló correlatos inmunitarios del subtipo tumoral y la respuesta al tratamiento.
Por ejemplo, las muestras de pacientes con cáncer de mama triple negativo mostraron una elevada clonalidad del receptor de células T y perfiles robustos de activación inmunitaria. Entre los pacientes que recibieron quimioinmunoterapia, los que respondieron temprano demostraron una alta diversidad basal del receptor de células T, seguida de una rápida expansión clonal y activación de las células T después de solo un ciclo de tratamiento. Desarrollamos un biomarcador inmunitario periférico multiparamétrico que integró características basales y tempranas durante el tratamiento para predecir la respuesta a pembrolizumab, lo que se validó con éxito en una cohorte independiente de 59 pacientes con cáncer de mama tratados con dostarlimab neoadyuvante.
Estos hallazgos revelan el potencial del monitoreo inmunitario basado en sangre para predecir el beneficio de la inmunoterapia, ofreciendo una herramienta accesible para adaptar las estrategias de tratamiento en el cáncer de mama.
El análisis longitudinal del ARN periférico permite obtener análisis robustos de la respuesta inmune
Procesamos 546 muestras longitudinales de sangre obtenidas del buffy coat de 160 pacientes con cáncer de mama HER2-negativo en estadio II/III de alto riesgo, que participaron en el ensayo clínico I-SPY2 [tabla S1]. Las muestras de sangre del buffy coat se obtuvieron al inicio (T0), después de un ciclo de terapia (T1; tratamiento temprano), entre el tratamiento del estudio y el tratamiento universal estándar con doxorrubicina y ciclofosfamida (T2; período intermedio) y al final de la terapia (T3; final/cirugía) [fig. 1A]. Hubo 89 pacientes con cáncer de mama HR+ y 71 pacientes con cáncer de mama TNBC. Cada grupo se subdividió aún más en aquellos que recibieron paclitaxel neoadyuvante (control; quimioterapia) y aquellos que recibieron paclitaxel neoadyuvante + pembrolizumab (quimioterapia + pembrolizumab). Los detalles del tratamiento y los criterios de selección de pacientes se han informado previamente [18].
Las respuestas de los pacientes se clasificaron como pCR o enfermedad residual (ER). Entre los pacientes con cáncer de mama HR+, 54 casos fueron tratados con quimioterapia, con 8 que lograron pCR y 46 que tuvieron ER (tasa de pCR del 14,8% frente al 13% informado previamente). Treinta y cinco (35) pacientes con cáncer de mama HR+ recibieron quimioterapia + pembrolizumab, con 12 que lograron pCR y 23 que tuvieron ER (tasa de pCR del 34,2% frente al 30% informado previamente en la población total tratada). Para el grupo TNBC, 47 pacientes fueron tratados con quimioterapia, con 10 que lograron pCR y 37 que tuvieron ER (tasa de pCR del 21,2% frente al 22% informado previamente). Para los pacientes con TNBC tratados con quimioterapia + pembrolizumab, hubo 24 pacientes, con 17 que lograron pCR y 7 que tuvieron ER (tasa de pCR del 70,8% frente al 60% informado previamente) [fig. 1B]. En comparación con los resultados clínicos publicados previamente del estudio I-SPY2 [2], nuestra cohorte analizada muestra un ligero enriquecimiento de los pacientes que respondieron a pembrolizumab.
En la cohorte de validación de biomarcadores, realizamos RNAseq en 139 muestras longitudinales de sangre obtenidas del buffy coat de 77 pacientes con cáncer de mama HR+ o TNBC que recibieron paclitaxel oral + encequidar + carboplatino + dostarlimab (brazo Dostar). Los detalles del tratamiento y los criterios de selección de pacientes se han informado [19]. Hubo 59 pacientes (20 cáncer de mama HR+ [7 pCR], 39 cáncer de mama TNBC [23 pCR]) con muestras emparejadas del inicio y del tratamiento temprano.
Las firmas inmunes periféricas basales difieren según los subtipos de cáncer de mama
Para determinar cómo difieren las firmas inmunes según el subtipo de cáncer de mama, primero se analizó el panorama inmune periférico al inicio. Realizamos un análisis de expresión génica diferencial entre las muestras basales de pacientes con cáncer de mama TNBC y HR+, seguido de un análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA) con las vías HALLMARK. Observamos un enriquecimiento (prueba de permutación GSEA, valor p ajustado
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