El estrés crónico altera la microbiota intestinal en pacientes con cáncer; sin embargo, no está claro cómo las alteraciones de la microbiota inducidas por el estrés afectan la inmunidad antitumoral. Aquí, demostramos que la microbiota intestinal es necesaria para la producción de glucocorticoides inducida por el estrés crónico, lo que perjudica las respuestas de las células B del centro germinal específicas del antígeno. En modelos murinos de cáncer colorrectal o melanoma, el estrés crónico promueve la translocación de un patógeno intestinal, Enterococcus gallinarum (Eg), a los tumores. Dentro de los tumores, el ADN del fago Eg induce la producción de glucocorticoides por los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) a través de TLR9, lo que suprime las respuestas de las células B antitumorales a través del receptor de glucocorticoides.
La inhibición del TLR9 intratumoral o de Eg reduce significativamente los niveles de glucocorticoides intratumorales e invierte los efectos promotores del tumor del estrés crónico. Al extender estos hallazgos al cáncer humano, identificamos fagos líticos en un aislado de Klebsiella pneumoniae de tumores colorrectales humanos que promueven el crecimiento tumoral y detectamos ADN de fagos en tumores cerebrales humanos. En conjunto, nuestro estudio revela un circuito intratumoral de estrés crónico que involucra fagos, CAFs y células B, y que debilita la inmunidad antitumoral.
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