La ferroptosis es una forma de muerte celular dependiente del hierro que converge en la peroxidación lipídica y que se identificó inicialmente al examinar compuestos con mayor letalidad para las células con mutaciones en el gen KRAS. A pesar de que más del 90 % de los tumores de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) albergan mutaciones en el gen KRAS, el PDAC presenta una resistencia relativa a la ferroptosis en comparación con otros tipos de tumores, y los mecanismos subyacentes a esta resistencia siguen sin estar claros. Aquí, informamos que la exposición al fluido intersticial del tumor pancreático, en sinergia con la hipoxia, induce una protección robusta contra la ferroptosis de una manera dependiente del factor de transcripción inducible por hipoxia 2 (HIF-2). El HIF-2 aumenta la expresión de ambos componentes del sistema Xc, el transportador de cistina, y de las enzimas de la vía de transulfuración CBS y CTH para aumentar los niveles intracelulares de cisteína, lo que permite la producción de glutatión con efecto anti-ferroptótico.
El HIF-2 también induce el factor de mitofagia Parkin y suprime la función mitocondrial y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). En conjunto, nuestros hallazgos revelan un papel inesperado del factor de transcripción HIF-2 como coordinador de los mecanismos anti-ferroptóticos en el cáncer de páncreas.
El adenocarcinoma pancreático es una de las principales causas de mortalidad por cáncer, con bajas tasas de supervivencia[1]. Los tumores se diagnostican habitualmente en una fase no susceptible de resección quirúrgica, con una respuesta limitada tanto a la quimioterapia como a la inmunoterapia. Por lo tanto, existe una importante necesidad clínica insatisfecha de nuevos conceptos de tratamiento.
Más del 95% de los casos de adenocarcinoma ductal pancreático (ADCP) presentan mutaciones en KRAS[1]. Los fármacos específicos para KRAS mutante ofrecen una gran esperanza[2], aunque la resistencia sigue siendo un desafío. Antes de la aparición de fármacos específicos para KRAS, se descubrieron dos compuestos clave que se dirigen selectivamente a las células con KRAS mutante: RSL-3 (letal para Ras de forma selectiva)[3] y erastina (erradicador de Ras y células que expresan ST)[4]. La erastina bloquea la importación de cistina a través del transportador del sistema Xc- (un heterodímero de SLC7A11 y SLC3A2), impidiendo la producción del antioxidante glutatión. Por el contrario, RSL-3 inhibe la glutatión peroxidasa 4 (GPX4), que utiliza el glutatión para disminuir la peroxidación lipídica[5]. En última instancia, se descubrió que ambos fármacos inducen una vía de muerte celular dependiente del hierro, que converge en la peroxidación lipídica, denominada ferroptosis[6]. Una vía clave que regula la ferroptosis y la sensibilidad tanto a los inhibidores de GPX4 como a los inhibidores del sistema Xc- es el eje glutatión/GPX4[7]. Existen otras vías que regulan selectivamente la sensibilidad a la ferroptosis inducida por la erastina o RLS3. En particular, se descubrió que la función mitocondrial y las especies reactivas de oxígeno (ERO) mitocondriales posteriores regulan la sensibilidad a la erastina o a la ferroptosis inducida por la privación de cisteína[8],[9].
Una característica clave del entorno pancreático es la hipoxia grave, causada por la combinación de un estroma fibroso denso y una vascularización reducida. De hecho, en una clasificación de los tipos de tumores según su vascularización, se encontró que el ADCP era el tipo de tumor más hipovascular[10]. Gran parte de la adaptación a la hipoxia está mediada por los factores de transcripción inducibles por la hipoxia HIF-1 y HIF-2. Estos están compuestos por heterodímeros de subunidades alfa sensibles al oxígeno y una subunidad beta compartida y expresada constitutivamente (HIF-1β o ARNT). En condiciones normóxicas, las subunidades alfa están sujetas a reacciones de hidroxilación de la prolina, lo que permite su unión al supresor tumoral von Hippel Lindau (VHL), la ubiquitinación de las proteínas y la degradación proteasómica[11]. En condiciones hipóxicas (
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