Diferentes genotipos de cáncer colorrectal influyen en los ecosistemas microbianos y revelan las dependencias de la microbiota específicas de cada etapa.

La microbiota intestinal ha surgido como un modificador importante del cáncer colorrectal (CCR); sin embargo, aún no está claro cómo el genotipo tumoral influye en las interacciones entre el huésped y la microbiota, ni si las señales microbianas son necesarias a lo largo de la progresión tumoral. Aquí, combinamos modelos de ratón modificados genéticamente, análisis multiómicos de la microbiota y un sistema de trasplante ortotópico compatible con animales libres de gérmenes para definir la contribución funcional de la microbiota en las distintas etapas de la evolución del CCR. En múltiples genotipos de CCR, identificamos estados de ecosistemas microbianos asociados al tumor, caracterizados por distintas configuraciones taxonómicas, funcionales y metabólicas. Para probar directamente su contribución a la progresión tumoral, establecimos la primera plataforma de trasplante ortotópico de CCR compatible con la experimentación a largo plazo en ratones libres de gérmenes, lo que permitió una comparación lado a lado de tumores genéticamente idénticos en presencia o ausencia de microbiota.

Utilizando organoides que abarcan estados de adenoma de bajo grado, adenoma de alto grado y adenocarcinoma, descubrimos que la dependencia de la presencia de microbiota disminuye progresivamente durante la evolución maligna. Si bien los organoides derivados de adenomas mostraron una profunda dependencia de la exposición microbiana y no lograron establecer tumores o lo hicieron de forma muy limitada en condiciones libres de gérmenes, los organoides de adenocarcinoma se injertaron y metastatizaron tanto en huéspedes libres de gérmenes como en huéspedes libres de patógenos específicos (SPF). Inesperadamente, análisis histológicos, inmunológicos y transcriptómicos exhaustivos revelaron estados de ecosistemas tumorales muy similares en tumores avanzados que surgieron en ambas condiciones microbianas, lo que sugiere que no existen defectos inmunitarios o epiteliales generalizados como explicación principal del fenotipo observado. En conjunto, nuestros hallazgos demuestran que distintos factores oncogénicos establecen estados específicos de ecosistemas microbianos y revelan un papel dependiente de la etapa de la microbiota durante la tumorigénesis colorrectal.

Si bien las señales microbianas son fundamentales durante las etapas iniciales de la progresión tumoral y pueden promover la transformación maligna, los tumores avanzados adquieren progresivamente programas de crecimiento independientes de la microbiota e imponen cada vez más firmas ecológicas específicas del genotipo en el ecosistema microbiano circundante. De manera más amplia, establecemos un marco versátil para el análisis causal de las interacciones entre el tumor y la microbiota en el cáncer.