La insuficiencia de la barrera intestinal es una característica definitoria de la enfermedad inflamatoria intestinal y un factor clave en el cáncer colorrectal asociado a la inflamación.
Sin embargo, los mecanismos epiteliales que preservan la estabilidad de la barrera durante el estrés inflamatorio siguen estando incompletamente definidos. Aquí, identificamos la quinasa regulada por Rho, PKN2, como un mecanismo de protección no redundante de la integridad de las uniones estrechas y como un posible supresor tumoral en el cáncer colorrectal asociado a la colitis. La deleción condicional de PKN2 en ratones sensibilizó el colon a las lesiones inflamatorias y aumentó significativamente la formación de adenomas en un modelo de cáncer inflamatorio, con una carga tumoral estrechamente correlacionada con la gravedad de la colitis. Mecánicamente, PKN2 se localiza en las uniones estrechas y es necesaria para estabilizar la integridad de la barrera durante las lesiones en modelos de ratón y organoides.
La pérdida de PKN2 induce programas de transcripción conservados en la enfermedad inflamatoria intestinal humana, donde la expresión reducida de PKN2 se asocia con una mayor gravedad de la enfermedad y una respuesta terapéutica alterada. Cabe destacar que PKN2 se codifica dentro de loci genómicos previamente relacionados con la susceptibilidad a la inflamación intestinal y la supresión tumoral tanto en humanos como en ratones. Nuestros hallazgos identifican a PKN2 como un efector funcional que subyace a estos fenotipos y demuestran que incluso la pérdida heterocigota es suficiente para conferir una mayor sensibilidad a las lesiones inflamatorias y la iniciación tumoral, posicionando a PKN2 como un regulador central de la estabilidad de las uniones estrechas que influye en la gravedad de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y el riesgo de cáncer.
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