Las metástasis del cáncer colorrectal (CCR) suelen reaparecer debido a la enfermedad residual mínima (ERM) y a las micrometástasis persistentes tras la terapia. En el presente estudio, realizamos un perfilado espacial multimodal utilizando la transcriptómica espacial a nivel de puntos y de alta resolución, el secuenciamiento del genoma completo de múltiples regiones tras la microdisección por captura láser y la imagenología de proteínas de alta complejidad para cartografiar 49 tumores de 19 pacientes, que incluían pares de CCR primario y metástasis hepáticas (CLiM) y pulmonares (CLuM) correspondientes. La reconstrucción filogenética reveló que las micrometástasis hepáticas (CLiMi) surgieron de divergencias clonales tempranas y albergaban un estado quiescente similar al de las células madre, lo que es consistente con la dormancia metastásica. A nivel espacial, descubrimos distintas barreras estromales: las macrometástasis estaban encapsuladas por miofibroblastos, mientras que las micrometástasis estaban rodeadas por nichos inmunosupresores caracterizados por el agotamiento de las células T y distintas redes de señalización ligando-receptor.
En particular, identificamos una firma de seis genes específica de CLiMi asociada con el estado de ERM, la supervivencia libre de enfermedad y la resistencia a la quimioterapia en múltiples cohortes independientes.
Estos hallazgos dilucidan el panorama evolutivo espacial de las metástasis del CCR y proporcionan biomarcadores validados espacialmente a nivel tisular para la vigilancia y la focalización terapéutica.
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