El empalme aberrante del 3'UTR impulsa la formación de condensados de ARNm dependientes de FUS e impide que la β-catenina se desplace desde las uniones adherentes, lo que promueve la agresividad del cáncer.

La secuencia codificante de proteínas se ha considerado durante mucho tiempo el principal determinante de la función proteica. El empalme alternativo dentro de las regiones 3'UTR (AS-3'UTRs) genera múltiples isoformas de transcritos a partir de un solo gen, pero sus funciones en la función proteica y su relevancia en la enfermedad siguen siendo en gran medida inexploradas. A través de la identificación sistemática a nivel del transcriptoma de los AS-3'UTRs asociados al cáncer, descubrimos que los AS-3'UTRs del ARNm de {beta}-catenina dirigen la localización subcelular distinta de las isoformas del ARNm de {beta}-catenina. Específicamente, una isoforma 3'UTR empalmada de forma aberrante promueve la formación de condensados de ARNm citoplasmático a través de la unión de FUS a un exón alternativo asociado al cáncer (Exón 16A).

Dado que la función de {beta}-catenina depende en gran medida de su distribución subcelular entre las uniones adherentes y el núcleo, esta isoforma 3'UTR aberrante reprograma la localización de {beta}-catenina. Al secuestrar {beta}-catenina en el citoplasma, la isoforma 3'UTR aberrante impide su incorporación en las uniones adherentes basadas en E-caderina, lo que induce programas de transcripción asociados a la transición epitelio-mesenquimal (EMT). Cabe destacar que la firma de expresión de la isoforma 3'UTR aberrante se correlaciona de forma sólida con los malos resultados clínicos en pacientes con cáncer colorrectal. En conjunto, nuestros hallazgos revelan que los AS-3'UTRs funcionan como un mecanismo regulador postranscripcional previamente no reconocido, a través del cual la región no traducida del ARNm, sin alterar un solo aminoácido, reprograma el destino subcelular de la proteína para impulsar fenotipos oncogénicos.