Los nanocristales VS1 recubiertos con albúmina permiten la inhibición de STARD3 y potencian la terapia con fluoropirimidinas en el cáncer colorrectal.

La escasa solubilidad en agua sigue siendo un obstáculo importante para el desarrollo traslacional de compuestos anticancerosos dirigidos. VS1, un inhibidor de primera generación de la proteína de transferencia de colesterol STARD3, ha surgido como un prometedor agente quimiosensibilizante en el cáncer colorrectal (CCR), pero su aplicabilidad clínica está limitada por su escasa solubilidad en agua. Aquí, combinamos biología estructural, nanotecnología y farmacología funcional para establecer la inhibición de STARD3 como una estrategia de administración que potencia la terapia con fluoropirimidinas. Para definir la base molecular de la inhibición de STARD3, resolvimos la estructura cristalina de VS1 unida al dominio de unión a ligandos de STARD3 a una resolución de 2,1 [A], revelando la ocupación directa de la cavidad de unión a esteroles.

Las simulaciones de dinámica molecular confirmaron un modo de unión estable e identificaron el bucle {Omega}1 como una puerta dinámica que regula la unión y disociación de ligandos. Para superar la barrera de formulación de VS1, diseñamos nanocristales recubiertos de albúmina y libres de portadores mediante nanocristalización asistida por sonicación seguida de un intercambio de tensioactivos con albúmina sérica humana. Los nanocristales resultantes, de forma de varilla, mostraron un tamaño nanométrico, una distribución de tamaño estrecha, una liberación sostenida y una mejor dispersabilidad en agua, lo que aumentó la solubilidad aparente de VS1 en más de 14 veces, al tiempo que se preservó su integridad y cristalinidad molecular. A nivel biológico, VS1 potenció selectivamente el 5-fluorouracilo (5-FU) en las células de CCR, con efectos sinérgicos restringidos a los modelos sensibles al 5-FU y asociados con una mayor acumulación de especies reactivas de oxígeno.

La formulación recubierta de albúmina conservó la actividad quimiosensibilizante del compuesto libre. En xenoinjertos de HCT-116, el tratamiento combinado con nanocristales de VS1 recubiertos de albúmina y 5-FU redujo significativamente el crecimiento tumoral, prolongó el tiempo de duplicación tumoral y aumentó la necrosis intratumoral sin exacerbar la toxicidad sistémica. En conjunto, estos hallazgos establecen que los nanocristales recubiertos de albúmina pueden superar las limitaciones de administración de un inhibidor de STARD3 insoluble y proporcionar una estrategia de formulación que mejore la terapia con fluoropirimidinas en el cáncer colorrectal. PUNTOS DESTACADOS La estructura cristalina a 2,1 [A] muestra VS1 en la cavidad de unión a esteroles de STARD3.

Los nanocristales recubiertos de albúmina hacen que el inhibidor de STARD3 insoluble, VS1, sea administrable. La nanocristalización aumenta la solubilidad aparente de VS1 en más de 14 veces con liberación sostenida. VS1 presenta sinergia con 5-FU selectivamente en líneas de cáncer colorrectal sensibles a 5-FU. VS1 en nanocristales recubiertos de albúmina más 5-FU reduce el crecimiento de xenoinjertos sin toxicidad adicional.