Dirigirse a LIG1 para superar la resistencia al oxaliplatino mediante la inducción de la PANoptosis en el cáncer colorrectal.

La quimioterapia basada en oxaliplatino es el tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer colorrectal (CCR), pero su eficacia clínica se ve obstaculizada por la resistencia terapéutica. En el presente estudio, demostramos que la ADN ligasa 1 (LIG1) se expresa en gran medida en el CCR y disminuye la quimiosensibilidad, lo que convierte a LIG1 en un prometedor objetivo terapéutico.

Sin embargo, el mecanismo por el cual la inhibición de LIG1 mejora la quimiosensibilidad al oxaliplatino no está completamente definido, y hasta la fecha no se han identificado inhibidores de LIG1 altamente selectivos. En este estudio, se examinó una biblioteca de 1220 compuestos naturales para identificar inhibidores de LIG1. Como resultado, se identificó el ácido gambogénico (GNA) como un candidato selectivo para la unión a LIG1, seguido de ensayos de citotoxicidad basados en células. Posteriormente, demostramos que el tratamiento con GNA mejora notablemente la quimiosensibilidad al oxaliplatino en células de CCR, células tolerantes a los fármacos (DTP), organoides y modelos tumorales in vivo.

Además, la combinación de GNA con FOLFOX (oxaliplatino + 5-fluorouracilo + calcio levofolinato) también mejora la respuesta tumoral a la inmunoterapia anti-PD-1. A nivel mecanístico, GNA combinado con oxaliplatino desencadena la PANoptosis dependiente de ZBP1. Investigaciones adicionales revelan que GNA suprime la reparación del ADN al dirigirse a LIG1, lo que mejora la respuesta al daño del ADN y, en última instancia, promueve la PANoptosis y la muerte celular inmunogénica (ICD), lo que establece un vínculo mecanístico entre la inhibición de LIG1 y la inducción de la PANoptosis. En general, nuestros hallazgos sugieren que LIG1 puede explorarse como un objetivo clave para la quimiosensibilidad al oxaliplatino en el CCR, y la inhibición de LIG1 mediante GNA puede ser una prometedora estrategia terapéutica para aumentar la sensibilidad de las células de CCR al oxaliplatino y al tratamiento anti-PD-1.