La polarización de los macrófagos como objetivo para la optimización del tratamiento del cáncer colorrectal: una revisión sistemática.

Antecedentes: El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, con bajas tasas de supervivencia en las etapas avanzadas de la enfermedad. Si bien la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios (ICB) ha transformado el tratamiento de los tumores con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR)/alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), la mayoría de los casos de CCR son competentes en la reparación de errores de emparejamiento (MMRp)/estables en microsatélites (MSS) y obtienen pocos o ningún beneficio de los regímenes de inmunoterapia actuales. Los macrófagos asociados al tumor (MAT) constituyen un componente importante del microambiente tumoral (TME) y exhiben un gradiente fenotípico entre estados proinflamatorios (tipo M1) y antiinflamatorios, inmunosupresores (tipo M2).

Aunque se reconoce cada vez más que su estado de polarización es un modulador clave de la eficacia de la inmunoterapia en el CCR, aún no existe una síntesis exhaustiva de la literatura sobre la polarización de los macrófagos y su relevancia para mejorar la inmunoterapia del CCR. Métodos: Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en PubMed, EMBASE y ScienceDirect desde su inicio hasta diciembre de 2025, utilizando términos que abarcan macrófagos, inmunoterapia, expresión de puntos de control inmunitarios, cáncer colorrectal y estado de estabilidad de microsatélites. La selección de títulos, resúmenes y textos completos se realizó de forma independiente por varios autores. Se incluyeron sesenta y cinco estudios siguiendo las directrices PRISMA.

El protocolo se registró de forma prospectiva en PROSPERO (ID: CRD420251244320). Resultados: Se identificaron tres temas clave: (1) mecanismos mediados por los macrófagos de resistencia al ICB, que incluyen la polarización M2 impulsada por los ejes PI3Kγ, STAT3, mTOR y SIRT-1, la producción de citocinas inmunosupresoras (IL-10, TGF-β) y la alteración de la expresión de los ligandos de los puntos de control inmunitarios; (2) el estado de polarización de los macrófagos y los biomarcadores asociados como indicadores pronósticos de la respuesta terapéutica; (3) estrategias terapéuticas dirigidas a los macrófagos que están surgiendo en los ensayos clínicos en curso, que incluyen inhibidores de CSF1R, agonistas de CD40, bloqueo de CD47/SIRPα y agonistas de STING. Conclusiones: La polarización de los MAT es un determinante crítico de la resistencia a la inmunoterapia y el pronóstico del paciente en el CCR. Las estrategias dirigidas a los macrófagos, en particular los enfoques de repolarización de M2 a M1 utilizados en combinación con los regímenes de ICB existentes, representan una vía prometedora para ampliar la eficacia de la inmunoterapia más allá de la enfermedad MSI-H. Se necesitan más investigaciones traslacionales y ensayos clínicos aleatorizados para validar clínicamente estos objetivos.