Existen varias predisposiciones hereditarias al cáncer colorrectal, siendo la poliposis adenomatosa familiar (PAF) la más destacada, que generalmente implica una mutación germinal de pérdida de función en un alelo de APC. Un segundo evento en APC o en loci relacionados conduce a una señalización aberrante de Wnt, lo que desencadena la formación de adenomas con una penetrancia casi completa.
Sin embargo, la variabilidad sustancial en el inicio y la gravedad de la enfermedad, incluso entre hermanos con las mismas mutaciones germinales de APC, sugiere la existencia de modificadores ambientales. La evidencia emergente apunta al microbioma intestinal como un regulador crítico de la iniciación y la progresión de los adenomas, particularmente en el cáncer colorrectal de inicio temprano. Aquí, mostramos que la invasión bacteriana se asocia con la inmunosupresión de los neutrófilos, la exclusión de las células T y la progresión de los adenomas en un modelo porcino de PAF. El mapeo longitudinal de los pólipos en progresión y regresión mediante el secuenciamiento de ARN de una sola célula, la transcriptómica espacial y la elaboración de perfiles de microbiomas integrados, permitió analizar la arquitectura celular y microbiana subyacente a estos diferentes estados de las lesiones.
El secuenciamiento de ARN de una sola célula identificó 35 subpoblaciones celulares y mostró que los pólipos en regresión están enriquecidos con células T CD4+ de memoria central, células T CD8+ citotóxicas y neutrófilos inflamatorios, mientras que los pólipos en progresión contienen neutrófilos inmunosupresores/asociados a PD-L1, células T reguladoras y disfuncionales. La transcriptómica espacial con un panel de hospedadores personalizado y sondas bacterianas dirigidas vinculó las regiones adenomatosas con alta carga bacteriana con nichos de neutrófilos inmunosupresores y la exclusión de las células T, mientras que las lesiones en regresión mostraron predominantemente una localización bacteriana adyacente al lumen y una vigilancia inmune espacialmente organizada.
Estos resultados proporcionan un mapa resuelto espacialmente de la organización celular y microbiana en la progresión y regresión temprana de los pólipos colorrectales y revelan un mecanismo de progresión tumoral temprana impulsado por el microbioma y mediado por los neutrófilos, con implicaciones para la intercepción del cáncer colorrectal. Apoyo económico: Este estudio fue financiado por la Fundación Alemana de Investigación (DFG) a través de SFB1371 "Firma del microbioma" (Proyecto n.º 395357507; TF, DS, FE, DH) y por el Ministerio Federal Alemán de Investigación y Educación (BMBF) a través del proyecto del consorcio Mi-EOCRC (Proyecto n.º 01KD2102D; KF y DH).
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