La metástasis hepática del cáncer colorrectal (CRLM) sigue siendo el principal factor de mortalidad en la enfermedad avanzada, en gran medida debido a un ecosistema hepático altamente supresor que limita la eficacia de los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs). La evidencia actual sugiere que la resistencia terapéutica surge de la coevolución integrada de la arquitectura tisular, la reconfiguración metabólica y la remodelación inmune. Aquí, definimos una "Red de Acoplamiento Espacial-Metabólico-Inmune" distinta como una barrera crítica y un posible objetivo farmacológico. Analizamos cómo los dominios microanatómicos, incluido el núcleo tumoral hipóxico y la barrera estromal fibrótica, orquestan sinérgicamente la resistencia a múltiples fármacos.
Es importante destacar que la farmacoterapia actual a menudo fracasa debido a la heterogeneidad espacio-temporal desatendida de estos mecanismos. Para abordar esto, proponemos un paradigma terapéutico dinámico de "Romper-Normalizar-Restablecer". A diferencia de las combinaciones estáticas, esta estrategia secuencial tiene como objetivo, farmacológicamente, (1) desmantelar las barreras físicas, (2) revertir los puntos de control metabólicos y (3) liberar la inmunidad antitumoral. En última instancia, esta revisión aboga por un cambio de paradigma, desde el manejo de las lesiones locales hasta la reconstrucción ecológica sistémica, proporcionando un marco farmacológico para las terapias combinadas de nueva generación en CRLM.
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